PD146176通过上调AIFM2来抑制铁死亡，从而减缓骨关节炎的进展

《Communications Biology》：PD146176 represses ferroptosis by upregulating AIFM2 to alleviate the progression of osteoarthritis

　　

摘要

在骨关节炎中，软骨细胞的铁死亡是一种关键的致病机制。尽管15-脂氧合酶抑制剂PD146176具有已知的抗炎作用，但其在骨关节炎进展过程中对铁死亡的影响仍不清楚。本研究利用IL-1β建立了骨关节炎软骨细胞模型，通过分析细胞外基质蛋白、炎症细胞因子以及细胞骨架蛋白来评估PD146176对软骨细胞的保护作用。此外，还利用IL-1β或FINO₂诱导软骨细胞发生铁死亡，通过检测丙二醛、Fe2?、活性氧以及脂质过氧化物的水平，并观察线粒体形态，来评估PD146176对铁死亡的抑制作用。研究结果表明，PD146176不仅能减轻IL-1β引起的细胞外基质降解和炎症反应，还能逆转FINO₂导致的铁死亡损伤。该药物显著降低了与铁死亡相关的指标水平，包括丙二醛、Fe2?、活性氧及脂质过氧化物，同时也能减轻线粒体损伤。从机制上来看，PD146176可直接与AIFM2结合，在炎症条件下上调其表达，从而抑制铁死亡并维持软骨细胞的稳态。在由半月板撕裂手术引发的小鼠骨关节炎模型中，PD146176治疗能够缓解骨关节炎的进展，并以AIFM2依赖的方式减轻FINO₂所造成的关节损伤。这些发现表明，PD146176通过靶向AIFM2介导的铁死亡途径，有望成为治疗骨关节炎的有效候选药物。