针对早期CAR设计及候选分子发现的高通量单细胞筛选交叉谱系CAR文库

《Communications Biology》：High-throughput single-cell screening of a cross-lineage CAR library for early-stage CAR design and candidate discovery

　　

摘要

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出良好的疗效，但将其应用到实体瘤领域仍面临挑战。在此，我们通过重组自然杀伤细胞和T细胞受体中的跨膜结构域、共刺激结构域以及激活结构域，构建了一个包含约1000种针对前列腺特异性膜抗原的CAR序列库。单细胞筛选结果显示，含有ICOS^TM结构的序列能够增强T细胞的激活功能；而来自自然杀伤细胞的激活结构域，如DAP10ζ、DAP12ζ和FcRγζ，则进一步提升了细胞的效应功能。基因调控网络分析表明，那些T细胞激活相关转录因子表达水平较高的CAR序列，其细胞功能也更为强大。总体而言，本研究通过利用多种免疫细胞中的不同结构成分来设计CAR序列，为早期CAR疗法的发展奠定了基础，同时也为筛选出具有与临床标准相当功能的候选序列提供了可扩展的平台。