USP32介导的MAPK12稳定通过抑制自噬-铁死亡促进肺腺癌进展

《Communications Biology》：USP32-mediated stabilization of MAPK12 promotes lung adenocarcinoma progression by inhibiting autophagy-ferroptosis

　　

摘要

肺腺癌是最常见的非小细胞肺癌，它往往对铁死亡和自噬这两种具有肿瘤抑制作用且对治疗敏感的程序性细胞死亡途径具有抗性。MAPK12（一种应激反应相关的p38 MAPK激酶）能在氧化应激条件下促进肺腺癌细胞的存活，而USP32（一种在肺腺癌中表达升高的去泛素化酶）则与不良预后相关。不过，USP32–MAPK12轴在肺腺癌的铁死亡和自噬过程中的调控作用至今尚未被研究。通过西方印迹法和免疫组化技术检测了肺腺癌组织/细胞系中的USP32/MAPK12表达情况。在基因过表达/敲低后进行了功能实验（集落形成、Transwell迁移试验、铁死亡/线粒体吞噬试验）。通过共免疫沉淀法分析蛋白质相互作用及泛素化情况，并利用异种移植模型进行体内验证。在肺腺癌中，USP32的过表达会降低患者的总生存率；它通过去除K48连接的泛素链来稳定MAPK12，从而阻止其被蛋白酶体降解。而USP32/MAPK12的敲低则会激活自噬/铁死亡（LC3B/ACSL4/Fe2?/MDA水平升高，GPX4/p62水平降低），并抑制肺腺癌细胞在体外的增殖/迁移以及体内的肿瘤生长。因此，针对USP32–MAPK12轴进行治疗可能有助于恢复细胞的死亡敏感性，有望成为治疗肺腺癌的有效策略。