《MedComm》：The Role of Inflammation and Immunity in Cardiovascular Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets
研究人员越来越认识到心血管炎症（cardiovascular inflammation）不仅仅是对血流动力学或代谢损伤的继发性反应，而是疾病发生、进展和重塑的决定因素。在受损的心脏和血管中，危险感知、炎症启动、炎症小体（inflammasome）激活、核酸识别、免疫代谢重编程（immunometabolic rewiring）、免疫血栓形成（immunothrombosis）、适应性免疫重塑和缺陷消退（defective resolution）形成相互依赖的回路，而非孤立的通路。一个关键挑战是理解这些回路如何从适应性清除和修复转变为持续的免疫激活、纤维化和功能衰退。在此，研究人员综合了心血管疾病（cardiovascular diseases, CVDs）中免疫景观和核心炎症网络的证据，重点关注TLR–NF-κB信号转导、NLRP3炎症小体、cGAS–STING依赖性胞质DNA传感、替代性线粒体核酸传感平台以及氧化还原-免疫代谢门控（redox-immunometabolic gating）。研究人员强调了线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）和线粒体来源的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），包括mtDNA、mtROS、ATP、心磷脂（cardiolipin）和氧化脂质，作为连接代谢应激与无菌性免疫激活的上游界面。研究人员进一步通过阶段-细胞-阈值（stage-cell-threshold）视角，跨缺血性损伤、血管和代谢疾病以及心肌病重塑，组织了疾病特异性炎症模式。最后，研究人员讨论了网络引导的治疗策略、转化局限性、生物标志物、终点和安全性考量。这一综合视角为将心血管炎症治疗从广泛抑制转向更精确的网络调节提供了概念基础。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
心血管疾病（CVDs）仍是全球发病率和死亡率的主要原因，传统上主要从血流动力学超负荷、代谢失衡、缺血性损伤和结构重塑等框架进行解释。然而，随着心血管免疫学和炎症生物学的发展，炎症失衡和免疫失调也参与疾病的发生、进展和临床结局。在病理条件下，持续的氧化应激、线粒体功能障碍、代谢紊乱和细胞损伤破坏了免疫稳态，导致内源性损伤相关分子模式（DAMPs）积累、无菌性炎症、适应不良重塑和进行性功能衰退。过去十年，研究人员在定义心血管病理中的个体炎症机制方面取得了重大进展，包括模式识别受体（PRR）信号转导、炎症小体激活、免疫血栓形成、适应性免疫重塑和核酸传感通路。然而，现有文献仍主要集中于单个信号轴，未充分解释这些通路如何在CVDs中组织成相互连接且动态演变的炎症网络。线粒体危险信号转导为这种综合理解提供了重要切入点。线粒体功能障碍不仅损害生物能量稳态，还促进多种免疫活性分子的释放，包括线粒体DNA（mtDNA）、线粒体活性氧（mtROS）、氧化脂质和心磷脂（CL）。这些线粒体来源的DAMPs可激活多种先天免疫平台，并将代谢应激与无菌性炎症联系起来。本综述的组织方式是从CVDs的一般免疫景观逐步过渡到疾病特异性炎症组织和治疗转化。
**2 心血管疾病的免疫景观**
CVDs的启动和进展也受到失调的免疫信号的影响。生理状态下，心脏和血管系统维持免疫稳态，允许组织监视、碎片清除和适应性重塑。这种平衡可被持续的机械应激、代谢负担、氧化损伤和线粒体功能障碍打破，导致内源性DAMPs积累，包括氧化脂质、细胞外基质碎片、活性氧（ROS）、mtDNA和CL。当DAMP生成超过局部质量控制和消退系统的缓冲能力时，无菌性炎症被启动。
**2.1 心血管疾病中的模式识别受体**
PRRs是检测心血管组织中内源性危险信号的主要传感器。TLRs代表一个主要的PRR家族，可被氧化脂质、细胞外基质碎片或核酸碎片激活，通过MyD88依赖性或TRIF依赖性途径传导信号，最终激活NF-κB和MAPK通路，驱动促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的转录。NLRs是另一类重要的PRRs，其中NLRP3尤为重要，因为它组装炎症小体、激活caspase-1并促进IL-1β和IL-18的成熟。此外，胞质核酸传感器识别异常定位在细胞质中的DNA或RNA，其中cGAS激活STING，启动先天免疫信号程序。
**2.2 炎症小体和信号放大回路**
危险感知本身不足以维持持续性炎症。NF-κB、TBK1–IRF3轴和炎症小体相关通路是将初始危险感知转化为持续性炎症反应的中心枢纽。NF-κB通路是多个PRR下游的中央转录整合器，其激活诱导促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达。TBK1–IRF3轴主要被胞质核酸传感通路（如cGAS–STING）激活，促进I型干扰素（IFN-I）反应和干扰素刺激基因（ISGs）的表达。NLRP3炎症小体将PRR衍生的启动信号与caspase-1依赖性细胞因子成熟和炎症性细胞死亡耦合起来。
**2.3 免疫血栓形成：补体-凝血-血小板相互作用**
在CVDs中，炎症信号和止血系统形成紧密耦合的反应网络。补体激活不仅增加内皮通透性并促进白细胞募集，还通过与凝血级联和血小板激活的相互作用影响纤维蛋白形成和血栓稳定性。与此同时，激活的血小板释放趋化因子并上调多种表面粘附和免疫调节分子，进一步放大炎症信号。这种相互放大构成免疫血栓形成的核心基础，特别与斑块破裂、微血管阻塞和缺血再灌注损伤相关。
**2.4 适应性免疫和消退机制**
适应性免疫在慢性重塑和疾病进展中也有重要贡献。不同的T细胞亚群调节细胞因子谱、成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和组织修复。调节性T细胞有助于抑制过度炎症并支持修复性重塑。B细胞和自身抗体反应也可能影响心肌收缩功能、血管完整性和慢性免疫激活。消退机制同样重要，包括细胞碎片的高效清除、线粒体完整性恢复、代谢再平衡、巨噬细胞表型转换、调节性T细胞活性和特异性促消退介质。消退受损使炎症信号持续存在，促进纤维化、血管功能障碍和进行性功能衰退。
**3 心血管疾病中的核心炎症信号网络**
免疫架构最终汇聚到几个核心信号网络，这些网络决定了CVDs中炎症反应的启动、放大、持续和情境特异性特征。这些网络整合了危险感知、转录激活、炎症小体组装、核酸识别、氧化应激和代谢适应。
**3.1 TLR信号在炎症启动和炎症小体启动中的作用**
TLRs是启动炎症反应的主要传感系统。TLR2、TLR4和TLR9等可检测内源性DAMPs。配体结合后，TLRs招募适配蛋白并激活MyD88依赖性和TRIF依赖性分支，最终汇聚到NF-κB和MAPK信号，诱导促炎细胞因子转录。TLR激活还提供炎症小体激活所需的启动信号，通过NF-κB依赖性转录上调NLRP3和pro-IL-1β/pro-IL-18。
**3.2 NLRP3炎症小体在炎症放大中的作用**
NLRP3炎症小体通常遵循经典的两信号模型。启动信号由NF-κB依赖性转录介导，诱导NLRP3和pro-IL-1β/pro-IL-18表达。激活信号由多种形式的细胞应激触发，包括离子流变化、线粒体功能障碍和ROS积累。激活的NLRP3招募ASC和pro-caspase-1形成多蛋白炎症小体复合物，促进caspase-1激活，进而切割pro-IL-1β和pro-IL-18生成成熟形式，并切割gasdermin D诱导细胞焦亡。线粒体功能障碍是NLRP3激活信号的重要上游来源。
**3.3 cGAS–STING通路在胞质DNA传感中的作用**
cGAS–STING通路将异常DNA暴露转化为先天免疫激活。cGAS结合dsDNA后催化合成cGAMP，cGAMP结合STING，诱导STING寡聚化和构象重排，招募TBK1并使其激活，进而磷酸化IRF3，驱动IFN-I和ISGs转录。同时，激活的STING也可参与NF-κB依赖性炎症转录程序。在心血管病理中，cGAS–STING激活的功能后果高度依赖情境，短暂激活可能有助于损伤识别和修复，而持续激活可促进慢性炎症、内皮功能障碍、纤维化和不良心脏重塑。
**3.4 炎症信号的免疫代谢和氧化还原调控**
炎症信号与细胞代谢和氧化还原状态紧密耦合。ROS既是细胞损伤的标志，也是信号介质，可增强NF-κB依赖的转录程序并促进NLRP3炎症小体激活。NAD+依赖性去乙酰化酶（sirtuins）协调线粒体生物发生、抗氧化防御和炎症基因表达。AMPK一般促进分解代谢适应、自噬和MQC，而mTOR支持合成代谢和促炎程序。ROS、NAD+–sirtuin轴和AMPK/mTOR信号形成代谢和氧化还原门控层，调节炎症网络行为。
**3.5 主要炎症通路之间的整合和串扰**
TLR信号、NLRP3炎症小体激活、cGAS–STING信号和免疫代谢调节并非独立运作，而是通过共享的上游危险信号、重叠的转录输出和线粒体应激与炎症激活之间的相互反馈联系起来。TLR–NF-κB主要建立启动状态，NLRP3将细胞应激转化为炎症放大和焦亡执行，cGAS–STING将异常胞质DNA暴露与IFN-I和NF-κB输出联系起来。免疫代谢和氧化还原调节进一步决定该炎症网络的敏感性和持续性。
**4 线粒体质量控制和危险信号释放**
线粒体不仅是能量代谢的中心细胞器，也是CVDs中内源性危险信号的重要来源。在缺血再灌注、压力超负荷、代谢应激和毒性损伤等病理刺激下，线粒体可能发生膜电位去极化、呼吸链功能障碍、mtDNA损伤、过度ROS产生和结构破坏。细胞依赖MQC系统，包括线粒体生物发生、动力学、线粒体自噬、蛋白质稳态和抗氧化防御。当MQC不足或适应不良时，线粒体来源的DAMPs（mtDNA、mtROS、ATP、CL和氧化脂质）可能积累，为无菌性炎症激活提供上游输入。
**4.1 线粒体自噬途径和线粒体质量控制**
线粒体自噬是MQC的核心组成部分，通过自噬-溶酶体系统选择性清除受损或功能失调的线粒体。机制上，线粒体自噬可通过PINK1/Parkin依赖性途径、受体介导的线粒体自噬和脂质介导的线粒体自噬启动。PINK1/Parkin途径是最经典的泛素依赖性机制，受体介导的线粒体自噬包括BNIP3、NIX、FUNDC1和BCL2L13等受体，脂质介导的线粒体自噬涉及CL和神经酰胺。这些途径共同决定受损线粒体是否被有效清除或作为炎症DAMPs的来源持续存在。
**4.2 线粒体DAMP释放的机制**
当MQC未能有效遏制线粒体损伤时，线粒体成分可能从其正常区室逃逸并作为DAMPs发挥作用。mtDNA释放可通过BAX/BAK介导的孔形成、VDAC寡聚化、mPTP开放和ROS诱导的氧化损伤等机制发生。mtROS既是直接的危险信号，也是上游放大器。ATP在细胞损伤时释放，通过嘌呤能信号参与炎症放大。CL可在线粒体损伤时外化或释放，作为损伤信号。氧化线粒体脂质进一步加剧这一过程。
**4.3 线粒体危险信号输出的阈值控制**
当线粒体损伤仍在MQC缓冲能力范围内时，线粒体来源的信号被修复、降解或空间隔离，不会触发持续的炎症感知。当线粒体损伤变得过度、延长或清除不良时，mtDNA、mtROS、ATP、CL和氧化脂质可能积累超过局部控制系统的能力，线粒体应激从代谢紊乱转变为免疫活性危险信号输出。线粒体自噬是该阈值的关键决定因素，高效线粒体自噬提高炎症激活阈值，而受损线粒体自噬降低阈值。阈值控制还受疾病阶段和细胞情境影响。
**5 从线粒体DAMPs到炎症网络激活**
当MQC失败导致线粒体DAMPs积累和释放后，这些信号可激活多种炎症传感平台。
**5.1 mtDNA通过cGAS–STING和TLR9传感**
mtDNA是免疫活性最强的线粒体DAMPs之一。cGAS–STING是胞质DNA传感机制，当mtDNA泄漏到胞质时，cGAS识别dsDNA并生成cGAMP，激活STING及其下游信号。TLR9是内体DNA传感器，识别未甲基化CpG基序，在心肌损伤和缺血再灌注后参与炎症反应。这两种途径互补而非互斥，其相对贡献取决于疾病阶段、细胞类型和mtDNA暴露的亚细胞定位。
**5.2 线粒体自噬作为炎症小体和STING信号的上游刹车**
线粒体自噬通过清除受损线粒体减少危险信号生成和释放，从而限制炎症传感系统的激活。对于NLRP3炎症小体，高效线粒体自噬降低mtROS和mtDNA泄漏，减少炎症小体组装的机遇。线粒体自噬也限制cGAS–STING信号，通过降低胞质mtDNA的可用性。线粒体自噬与STING信号之间存在双向关系，激活的STING可招募自噬相关机制促进自身降解。
**5.3 炎症与线粒体自噬的双向串扰**
持续性炎症可损害线粒体稳态，破坏MQC。炎症介质如TNF-α和IL-1β可激活NF-κB、MAPK和JNK信号，重塑细胞代谢并促进氧化应激，损害线粒体电子传递效率。炎症信号干扰PGC-1α/SIRT3/TFAM轴、促进DRP1介导的线粒体分裂、抑制线粒体自噬通量。这形成线粒体损伤促进炎症，炎症进一步损伤线粒体的前馈循环。通过双阈值模型（线粒体DAMP阈值和炎症激活阈值）理解这一过程，当两个阈值均失衡时，炎症可能持续存在。
**5.4 对适应性免疫重塑的影响**
线粒体DAMP驱动的炎症网络可能影响适应性免疫重塑。MQC功能障碍可改变抗原加工和呈递，mtDNA驱动的核酸传感通过IFN-I反应调节T细胞激活和免疫记忆。线粒体稳态直接调节免疫细胞代谢，影响T细胞命运。线粒体应激诱导的炎症信号还可与补体和凝血途径连接，促进免疫血栓形成。
**6 心血管疾病中的阶段、细胞和阈值依赖性炎症**
炎症激活在CVDs中具有阶段依赖性，而非线性进展。急性损伤（如心肌缺血再灌注）中炎症快速、强烈；慢性疾病（如动脉粥样硬化和心力衰竭）中炎症强度较低但持续时间较长。细胞类型特异性炎症网络也不同，心肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞在炎症传感、放大、代谢调节和组织重塑中扮演不同角色。炎症激活的阈值对于决定疾病结局至关重要。
**6.1 炎症激活的时间动态**
急性损伤中炎症迅速达到高峰，慢性疾病中炎症以低水平持续存在，心力衰竭中炎症演变为慢性维持状态。这些时间模式并非严格分离，急性炎症可因线粒体损伤持续而转变为慢性低度激活。
**6.2 心血管组织中的细胞类型特异性炎症架构**
内皮细胞作为炎症进入的协调界面，巨噬细胞作为信号放大节点，心肌细胞作为代谢-炎症耦合节点，成纤维细胞在重塑阶段将炎症信号转化为细胞外基质沉积。同一炎症通路在不同细胞类型中的功能意义不同。
**6.3 阈值门控和双重炎症结局**
炎症的生物学后果取决于其强度、持续时间、细胞情境和调节状态。适度的炎症反应有助于清除和修复，而过度、延长或消退不良的炎症可导致病理放大。阈值门控机制包括：线粒体完整性决定危险信号输入，细胞代谢和氧化还原状态决定放大阈值，消退机制决定信号持续时间。
**6.4 缺血性损伤中的急性高强度炎症**
心肌梗死和心肌缺血再灌注损伤是典型的急性高强度炎症模式。缺血阶段大量DAMPs快速释放，激活TLR–NF-κB启动和NLRP3放大。再灌注阶段ROS爆发、钙超载和线粒体通透性转换进一步推动炎症网络。线粒体自噬在缺血阶段可能通过减少危险信号输入发挥保护作用，但在再灌注后过度线粒体自噬可能因能量耗竭而变得适应不良。核酸传感通路（cGAS–STING和RIG-I–MAVS）也参与其中。从阈值角度看，当危险信号输入超过MQC和消退系统的缓冲能力时，炎症网络被推向病理性放大。
**6.5 血管和代谢疾病中的慢性低度炎症**
动脉粥样硬化和糖尿病心肌病是慢性低度炎症的代表。炎症并非由急性DAMP释放驱动，而是由氧化脂质、胆固醇晶体、高血糖、脂毒性和持续性线粒体功能障碍长期维持。线粒体自噬的主要作用是降低背景危险信号负担，维持炎症激活阈值。cGAS–STING和NLRP3在慢性炎症中通过持续放大和消退失败发挥作用。在糖尿病心肌病中，心肌细胞内的代谢不平衡转化为慢性炎症输出。
**6.6 压力超负荷和心肌病中的适应不良性炎症维持**
在压力超负荷诱导的心力衰竭、心脏毒性损伤和多种心肌病中，MQC、免疫代谢适应和炎症消退机制同时受损，炎症从应激反应性调节转向病理性维持和结构重塑。线粒体自噬与代谢适应之间的不匹配是关键特征。在心脏毒性中，线粒体自噬不足或过度均可导致问题。从阈值角度看，关键问题是系统逐渐失去缓冲危险信号、约束炎症放大和恢复消退的能力。
**7 网络引导的治疗策略和转化视角**
心血管炎症源于相互连接的网络，治疗策略应超越单一炎症介质的广泛抑制，考虑疾病阶段、细胞情境和阈值状态。
**7.1 通过线粒体质量控制限制上游危险信号输入**
MQC是最上游的治疗切入点。恢复适当调节的线粒体自噬（如PINK1/Parkin、FUNDC1、MFN2/OPA1）可减少危险信号生成。但并非单向增强线粒体自噬，过度的线粒体清除可能适应不良。SIRT3、AMPK、FOXO1/FOXO3a等免疫代谢节点也参与上游危险信号控制。
**7.2 靶向炎症启动、放大和核酸传感**
炎症启动层（TLR–MyD88/TRIF–NF-κB）、放大层（NLRP3炎症小体）和核酸传感层（cGAS–STING）是分层干预目标。治疗应识别给定疾病背景下的主导病理性网络层，并应用精确匹配的调节策略，而非完全阻断先天免疫。
**7.3 恢复免疫代谢门控和阈值控制**
ROS、NAD+–sirtuin轴和AMPK/mTOR信号是关键的阈值门控层。控制ROS、增强NAD+可用性、调节AMPK/mTOR信号可同时影响危险信号输入、炎症放大和炎症终止，从而恢复阈值稳定性。
**7.4 阶段、细胞和情境告知的干预策略**
基于阶段-细胞-阈值视角，急性缺血性损伤应快速减少危险信号输入并约束过度放大；慢性血管和代谢疾病应降低背景危险信号负担并恢复消退能力；压力超负荷和心肌病重塑应恢复适应性能力，增强不足的线粒体自噬或约束过度的线粒体清除。细胞类型特异性也应与疾病阶段和病理情境结合考虑。
**7.5 临床前证据：优势、差距和模型局限性**
临床前药物研究支持网络引导干预的可行性，但证据基础存在异质性，包括小动物模型、短观察窗口、预防性给药、替代终点、随机化和盲法报告不完整、剂量可行性问题、可重复性差和模型局限性。未来研究应加强实验设计标准化、终点扩展、天然产物标准化和多疾病阶段测试。
**7.6 临床证据和进行中的试验**
临床证据表明炎症是可修饰的病理性层，但主要集中于下游细胞因子输出层（IL-1/IL-6轴）。卡那奴单抗（Canakinumab）降低复发性心血管事件，证实残余炎症风险概念。托珠单抗（Tocilizumab）减轻炎症反应，改善心肌挽救。但甲氨蝶呤（Methotrexate）和洛匹莫德（Losmapimod）显示阴性结果，表明非特异性抗炎无效。针对NLRP3、cGAS–STING和MQC的上游干预仍处于早期验证阶段。安全性考虑随上游靶点增加而增加。
**7.7 未解决的问题和未来机制优先事项**
核心挑战包括：时间依赖性炎症信号的定义、细胞类型特异性机制、临床适用的生物标志物、终点设计应匹配靶向网络层、患者选择应基于疾病生物学而非单纯诊断标签。未来试验设计应基于机制信息原型，例如心肌梗死后IIa期试验结合hsCRP、mtDNA和CMR指标。单细胞和空间多组学、纵向生物标志物谱分析有助于解决矛盾发现。
**8 结论与展望**
心血管炎症应被理解为动态免疫网络，线粒体质量控制和线粒体来源的危险信号占据上游组织位置。阶段-细胞-阈值视角解释同一炎症通路在不同情境下的不同效应。未来优先事项包括：炎症网络图谱绘制、线粒体DAMP阈值测定、阶段和细胞特异性调节、靶向药物开发和机制告知的转化。从广泛抑制向精确网络调节的转变可能开启心血管炎症治疗的新时代。
