综述：癌症中的氨基酸和脂质代谢：机制与治疗机会

《MedComm》：Amino Acid and Lipid Metabolism in Cancer: Mechanisms and Therapeutic Opportunities

　　

代谢重编程是癌症的一个决定性特征，也是免疫逃逸的主要贡献者。除了明确界定的糖酵解，失调的氨基酸和脂质代谢也调节肿瘤生长、应激适应和治疗抵抗。诸如谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和半胱氨酸等氨基酸塑造了肿瘤微环境中的生物合成、氧化还原平衡、一碳代谢、表观遗传控制和营养竞争。脂质摄取、从头脂肪生成、脂肪酸氧化、胆固醇重塑、COX-PGE₂信号传导、鞘脂代谢和铁死亡进一步影响抗原呈递、免疫细胞适应性和检查点调节。然而，大多数研究仍单独考虑这些代谢轴，导致肿瘤和免疫区室之间的协调氨基酸-脂质串扰未被充分定义。本综述综合了氨基酸代谢的最新进展，包括谷氨酰胺轴、精氨酸-多胺生物学、色氨酸-犬尿氨酸-AHR途径和蛋氨酸依赖性甲基化程序。然后讨论了调节树突状细胞交叉呈递、抑制性髓系极化、CD8⁺T细胞耗竭、PD-L1棕榈酰化、MHC-I稳定性和脂质过氧化相关铁死亡的脂质代谢程序。研究人员进一步整合了营养竞争、免疫代谢检查点和双重代谢靶向策略与免疫检查点阻断。本综述为识别代谢脆弱性、设计合理的联合疗法和完善精准癌症免疫治疗提供了一个统一框架。

1 Introduction
癌症细胞经历深刻的代谢重编程，以维持快速增殖、应激生存和免疫逃逸。氨基酸和脂质代谢的改变是其中最重要的特征，它们作为大分子的基本构建块以及调节肿瘤进展和治疗反应的信号介质。早期对“Warburg效应”的研究揭示了肿瘤细胞对需氧糖酵解的高度依赖，但过去二十年的证据表明，氨基酸和脂质代谢的失调在塑造肿瘤微环境（TME）中同样关键。这些代谢网络为癌细胞提供生物合成前体，维持氧化还原稳态，并生成调节基因表达和免疫功能的代谢物，从而成为肿瘤发生的核心驱动因素。氨基酸代谢支持蛋白质合成、能量产生和细胞信号传导；在癌症中，代谢重编程使肿瘤细胞能够以促进生存、增殖和免疫逃逸的方式获取和利用氨基酸。在TME内，氨基酸代谢影响癌细胞和免疫细胞，形成动态相互作用，可促进或抑制抗肿瘤免疫。脂质代谢也已成为肿瘤进展的关键调节因子，癌细胞表现出增强的脂质摄取、从头合成和储存，以支持膜生物发生、能量生产和在营养受限条件下的生存。脂肪酸氧化（FAO）提供高效的ATP来源并促进治疗抵抗，而胆固醇和鞘脂代谢的改变促进致癌信号传导和转移。失调的脂质代谢还诱导免疫调节效应：T细胞中的脂质积累促进功能耗竭，巨噬细胞的脂质驱动极化促进免疫抑制，树突状细胞（DC）中的脂质过载损害抗原呈递。本综述旨在提供氨基酸和脂质代谢在癌症中的结构化整合概述，阐明它们在塑造肿瘤-免疫相互作用中的协调作用，并概述基于双重代谢靶向的新兴治疗策略。

2 Amino Acid Metabolism in Cancer
在正常生理条件下，氨基酸代谢被严格调节以维持细胞稳态和支持基本生物过程。氨基酸通过转氨、脱氨和三羧酸（TCA）循环等相互连接的途径，为核苷酸合成、脂质代谢、氧化还原平衡和表观遗传调节提供代谢中间体。在癌症中，氨基酸代谢经历广泛重编程以支持快速增殖和适应TME。表1总结了TME中主要氨基酸的转运和代谢。2.1节突出了关键氨基酸代谢途径及其在癌症生物学中的意义。2.2节谷氨酰胺是癌细胞中的中心代谢枢纽，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，进一步代谢为α-酮戊二酸（α-KG），支持TCA循环、ATP产生、脂质和核苷酸合成，以及通过谷胱甘肽（GSH）维持氧化还原平衡。肿瘤细胞高表达转运体SLC1A5（ASCT2）和SLC7A5（LAT1），对谷氨酰胺的高需求导致TME中谷氨酰胺耗竭，削弱T细胞增殖和效应功能。靶向GLS抑制剂（如CB-839）或谷氨酰胺转运抑制剂（如V9302）是选择性饥饿肿瘤细胞同时恢复免疫功能的策略。2.3节精氨酸是一氧化氮（NO）、多胺和肌酸的前体，其代谢受精氨基琥珀酸合成酶1（ASS1）和精氨酸酶（ARG）紧密控制。许多肿瘤下调ASS1，依赖外源性精氨酸摄取。MDSC中ARG1高表达消耗精氨酸，削弱T细胞增殖并促进免疫抑制环境。治疗策略包括ARG抑制剂（如CB-1158）和精氨酸耗竭酶（如聚乙二醇化精氨酸脱亚氨酶）。2.4节色氨酸通过犬尿氨酸（Kyn）途径在免疫抑制中起关键作用。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）催化色氨酸转化为Kyn，Kyn结合芳烃受体（AHR）诱导调节性T细胞（Treg）扩增并抑制细胞毒性T细胞功能。IDO1抑制剂（如epacadostat）已开发，但临床试验结果不一致，表明需要与免疫检查点抑制剂（ICI）联合。2.5节丝氨酸和蛋氨酸参与一碳代谢，支持核苷酸合成、甲基化反应和抗氧化防御。肿瘤常上调磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的丝氨酸合成，蛋氨酸代谢通过其衍生物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）影响DNA和组蛋白甲基化。蛋氨酸耗竭策略（包括饮食限制和靶向蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）的抑制剂）已被探索。2.6节其他氨基酸如半胱氨酸、天冬酰胺、支链氨基酸（BCAA）、组氨酸和脯氨酸也参与肿瘤代谢和免疫调节。

3 Lipid Metabolism in Cancer
脂质代谢不仅是燃料或膜供应途径，还是驱动肿瘤进展和免疫逃逸的信号平台。肿瘤细胞增加脂质摄取和脂肪生成，同时重塑FAO、胆固醇代谢、脂质介质合成和脂质过氧化程序。这些变化可损害DC交叉呈递、强化抑制性髓系状态并促进CD8⁺T细胞功能障碍，从而降低对免疫治疗的反应。3.1节概述了脂质代谢重编程的多层作用：结构膜生物发生、能量储存、线粒体ATP生成和生物活性介质产生。脂质程序同时是合成代谢（脂肪生成和脂质储存）和选择性分解代谢（在特定应激或抵抗背景下FAO），反映代谢灵活性。3.2节脂质摄取和储存中，CD36与转移起始相关；抑制FASN可减少MHC-I降解并与PD-L1阻断协同；脂滴积累与DC抗原处理受损相关，在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中支持抑制性极化。3.3节FAO和脂质分解代谢中，肿瘤内在FAO可作为免疫攻击下的适应性抵抗机制，抑制CPT1A增加对细胞毒性T淋巴细胞杀伤的易感性。FAO还支持抑制性髓系群体（MDSC和TAM）的功能，脂肪酸转运蛋白2（FATP2）重编程中性粒细胞以支持免疫抑制性表型。在效应T细胞中，脂质过载和氧化脂质摄取可损害效应活性，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）阻塞CD8⁺T细胞脂质利用，限制此节点可改善肿瘤控制。3.4节脂质过氧化和铁死亡中，铁死亡是铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡。CD8⁺T细胞可调节肿瘤铁死亡，同时氧化脂质摄取通过CD36促进脂质过氧化和T细胞功能障碍。ACSL4和LPCAT3等酶调节铁死亡敏感性。3.5节胆固醇代谢和氧化固醇信号中，胆固醇诱导CD8⁺T细胞耗竭，调节胆固醇代谢可增强T细胞性能。PCSK9抑制可增强免疫检查点治疗，氧化固醇-CXCR2轴参与招募肿瘤促进性中性粒细胞。3.6节脂质衍生介质中，COX-PGE₂轴是免疫逃逸程序，肿瘤来源PGE₂导致cDC1功能障碍；PGE₂与PD-1信号协同损害CTL功能；白三烯B4受体1（BLT1）对CD8⁺T细胞迁移进入肿瘤必要；鞘氨醇-1-磷酸（S1P）代谢编程T细胞限制抗肿瘤活性，鞘氨醇激酶1（SPHK1）通过MTA3-PD-L1轴促进免疫逃逸。3.7节脂质代谢与免疫检查点调节中，抑制PD-L1棕榈酰化增强T细胞免疫反应，FASN抑制增加MHC-I并协同PD-L1阻断。

4 Summary
脂质代谢在癌症中应作为耦合的肿瘤-免疫系统讨论：肿瘤增加脂质摄取/脂肪生成，选择性部署FAO和胆固醇程序，塑造免疫浸润、抗原呈递和效应耗竭。DC脂质负荷和PGE₂驱动的cDC1功能障碍削弱启动；抑制性髓系细胞依赖脂质摄取/FAO；氧化脂质和铁死亡相关应激驱动CD8⁺T细胞功能障碍。治疗上，脂质途径提供多个干预节点，但净效应取决于哪个区室（肿瘤vs.免疫）被主要调节。表2总结了主要脂质代谢途径及其对癌症免疫的影响。

5 Impact on Immune Cells
在TME中，免疫细胞暴露于肿瘤细胞和抑制性基质/髓系细胞造成的营养竞争和代谢应激。5.1节氨基酸代谢与免疫调节中，改变氨基酸获取可改变效应分化和衰竭状态之间的平衡，影响检查点阻断反应。5.2节谷氨酰胺轴中，谷氨酰胺阻断抑制肿瘤氧化/糖酵解程序并减少免疫抑制微环境特征，而效应T细胞增加氧化代谢并采用更持久的活化表型，这提供了谷氨酰胺靶向治疗作为免疫代谢检查点的机制理由。在免疫细胞水平，谷氨酰胺摄取和感知与激活回路相连，影响T细胞、B细胞、TAM、MDSC和DC的功能。5.3节精氨酸轴中，精氨酸耗竭降低CD3ζ链表达并损害T细胞增殖和细胞因子产生。含精氨酸酶1的小细胞外囊泡可抑制T细胞反应并促进肿瘤生长。药理学精氨酸酶抑制可重塑微环境，增加CD8/NK浸润。精氨酸代谢与多胺合成相连，多胺阻断疗法可逆转免疫抑制。5.4节色氨酸-犬尿氨酸轴中，犬尿氨酸作为AHR的内源性配体，激活AHR可抑制抗肿瘤免疫反应，促进Treg生成，驱动PD-1上调。靶向下游AHR可增强抗PD-1活性，但IDO1抑制剂的III期临床试验未显示临床获益，表明该通路机制上强但临床上复杂。5.5节其他氨基酸中，蛋氨酸通过转运体竞争影响T细胞组蛋白甲基化和功能，丝氨酸/甘氨酸途径与效应T细胞扩增相关，胱氨酸/半胱氨酸影响氧化还原稳态和铁死亡，天冬酰胺通过结合LCK增强CD8⁺T细胞活化。5.6节脂质代谢与免疫调节中，脂质通过膜组成、生物活性介质产生和氧化应激状态调节免疫。5.7节脂质摄取和分布中，DC脂质负荷损害交叉呈递，肿瘤来源外泌体携带脂肪酸驱动DC功能障碍。5.8节髓系脂质代谢中，PMN-MDSC上调FATP2促进花生四烯酸处理和PGE₂相关抑制活性，TAM中的脂滴依赖长链脂肪酸代谢维持免疫抑制表型。5.9节淋巴细胞脂质代谢检查点中，CD36驱动的氧化脂质摄取和脂质过氧化导致CD8⁺T细胞功能障碍，而Treg利用CD36适应生存。ACC约束CD8⁺T细胞脂质利用，ACLY产生乙酰辅酶A影响组蛋白乙酰化。5.10节脂质代谢与免疫识别中，PD-L1棕榈酰化稳定检查点，FASN抑制增加MHC-I，胆固醇积累通过ER应激诱导耗竭，ACAT1抑制增强TCR聚集，PCSK9抑制增强抗原呈递，氧化固醇通过CXCR2招募中性粒细胞。5.11节脂质信号介质中，PGE₂通过EP2/EP4-cAMP信号损害cDC1功能，BLT1介导CD8⁺T细胞迁移，S1P通过PPARγ代谢编程T细胞，SPHK1调控PD-L1。5.12节脂质过氧化和铁死亡中，CD8⁺T细胞通过IFN-γ信号增强肿瘤铁死亡，但T细胞自身需GPX4保护避免铁死亡，ACSL4和LPCAT3调节铁死亡敏感性。5.13节营养竞争中，肿瘤细胞和cDC1竞争谷氨酰胺，肿瘤细胞通过SLC3A2竞争赖氨酸，精氨酸耗竭通过ARG1，色氨酸代谢通过Kyn-AHR轴驱动Treg-巨噬细胞抑制回路。脂质方面，肿瘤细胞通过FAO抵抗免疫杀伤，Treg利用CD36，而CD8⁺T细胞经历CD36驱动的脂质过氧化。这些营养竞争通过mTOR、AMPK等传感器和表观遗传机制转化为稳定功能状态。

6 Therapeutic Targeting of Amino Acid and Lipid Metabolism
代谢靶向治疗日益被定位为免疫治疗增敏策略，因为TME可施加营养剥夺、产生免疫抑制代谢物和脂质介质、损害抗原呈递，从而限制ICI疗效。6.1节氨基酸代谢靶向中，6.1.1机制原理：氨基酸不仅是增殖底物，还是免疫调节输入，肿瘤内氨基酸限制由肿瘤摄取优势和髓系酶耗竭（精氨酸酶、IDO/TDO）创建，下游Kyn作为AHR配