神经发育性突触病的脑结构异常

《NeuroImage: Clinical》：Brain structure abnormalities in neurodevelopmental synaptopathies

　　

晚期脑成像研究在神经发育性脑病中的报道较少。在本研究中，研究人员评估了三种主要影响谷氨酸能(glutamatergic)神经传递的罕见神经遗传性疾病的结构脑改变，旨在识别共享的及疾病特异性的神经解剖模式及其临床相关性。由患有SYNGAP1 (n = 19)、GRIN基因家族 (n = 19)和STXBP1 (n = 10)突变的患者组成的队列接受了磁共振成像。使用高级分割工具提取区域脑容量。根据数据分布，使用参数和非参数检验评估患者与年龄匹配的标准化参考模板之间的体积差异，并使用协方差分析(ANCOVA)在协变量之间进行调整。使用适当的相关性检验评估与临床症状的相关性。在研究人员的队列中，发现患者与年龄匹配的模板相比，在脑组织容量上表现出具有统计学意义的且一致的共享差异，包括基底节、丘脑、脑室和某些皮质区域的容量较大，同时总白质、小脑和边缘系统结构（杏仁核和海马旁回）的容量减少。在临床上，脑室扩大与智力障碍、语言障碍和运动功能障碍的严重程度呈正相关，而总颅内体积与这些相同的领域呈负相关。独特的趋势包括STXBP1中辅助运动皮层增大和小脑体积缺陷，而杏仁核体积缺陷在SYNGAP1和GRIN病中最显著。总之，该研究表明SYNGAP1、GRIN病和STXBP1疾病中存在共享的及疾病特异性的脑改变。总体而言，脑体积测量可能代表一种有用的探索性工具，有助于更详细地描述这些疾病，同时提供超越常规放射学评估的见解。

突触功能障碍已成为多种神经退行性、神经发育性和精神疾病的标志性特征。GRIN基因家族、STXBP1和SYNGAP1是编码谷氨酸能突触传递所必需蛋白质的三个关键突触基因。这些基因的突变会导致一系列神经发育性疾病，包括智力障碍(ID)、癫痫、语言障碍、自闭症谱系障碍(ASD)和运动障碍。尽管这些疾病在常规脑磁共振成像(MRI)中常无特异性异常表现，但脑体积测量技术在识别可能作为理解基因突变神经发育影响生物标志物的共同结构改变方面展现出了潜力。为了深入探究这些基因突变对脑神经发育的影响，研究人员开展了这项研究，旨在明确在三种主要影响谷氨酸能神经传递的神经发育性突触病（GRIN相关疾病、SYNGAP1相关疾病和STXBP1相关疾病）中，是否可以识别出共同的及特异性的脑容量特征，从而为这些遗传性疾病提供更细致的神经解剖学表征。研究结果表明，这些疾病中确实存在共享的以及疾病特异性的脑结构异常。该研究强调了体积MRI作为一种超越常规放射学评估的有效工具，能够更详细地对这些脑病进行神经解剖学表征，并为进一步探讨脑结构变化与临床表型之间的关系奠定了基础。这项重要研究成果已发表在《NeuroImage: Clinical》上。

在研究的关键技术方法方面，研究人员通过西班牙儿童神经病学专家等协作网络，构建了包含SYNGAP1(n = 19)、GRIN基因家族(n = 19)和STXBP1(n = 10)突变患者的回顾性多中心队列。研究获取了患者的T1加权三维MRI扫描数据，并使用高级标准化工具(ANTs)和计算解剖学工具箱CAT12进行图像处理与脑区分割。为评估脑体积差异，研究将提取的区域脑组织体积换算为占颅内总体积(TIV)的比例，并将其与Neurodevelopmental MRI database中正常发育的年龄匹配参考模板进行对比。影像学指标与临床表型（如智力障碍严重程度、运动功能及癫痫等）之间的相关性则通过Spearman秩相关及协方差分析等统计学方法进行检验。

在研究结果方面，研究团队得出了以下重要结论：

人口统计学和表型特征
通过对整个队列进行评估，发现智力障碍在所有组别中均最为常见。SYNGAP1患者表现出最高比例的自闭症谱系障碍及严重的共济失调行为异常；STXBP1患者多表现为严重的智力障碍、极重度的语言受损及多动性运动障碍；而GRIN突变患者则在表型严重程度上呈现出较广的变异范围。

与年龄匹配参考模板的脑容量比较
在全局脑组织改变上，患者组与对照组相比，基底神经节、丘脑、侧脑室以及大脑顶叶、额叶等皮质区域的体积显著增大。相反，总白质、小脑总体积以及边缘系统关键结构（如双侧杏仁核、内嗅皮层及海马旁回）的体积则显著减小。部分区域如扣带回、左侧海马及脑岛则表现出代偿性的体积增加。

与年龄相关的检查结果
小脑及部分皮质结构呈现出随年龄变化的异常发育轨迹。杏仁核虽然总体积偏小，但其随年龄增长的发育轨迹与健康人相似；而年龄较小的患者脑岛体积偏大，至12岁左右逐渐趋近于健康参考值。

表型相关性分析
研究发现，脑室扩大与智力障碍、语言障碍、运动功能障碍的严重程度呈正相关；而总颅内体积则与这些临床障碍的严重程度呈负相关。此外，特定皮质区域的容积变化与运动功能损伤、语言障碍及智力障碍表现出显著的相关性，癫痫的临床表现则与楔叶、前扣带回及胼胝体下区的体积减小密切相关。

疾病特异性容量改变
尽管三者具有共同的脑改变模式，但也表现出基因突变特有的改变趋势。STXBP1患者表现为明显的小脑体积严重缺陷、胼胝体后部显著缩小及辅助运动皮层代偿性增大；SYNGAP1患者则在胼胝体前部呈现过度增大；而杏仁核体积的显著减小则在SYNGAP1和GRIN功能缺失突变中最为突出。

在讨论与结论部分，研究人员对该现象背后的机制进行了总结。这三种突触病在脑结构改变上的共性，可能反映了谷氨酸能回路在不同脑区受累后的汇聚性调控异常。对于小脑等区域，其对兴奋与抑制平衡的高度依赖使其在面临突触功能障碍时表现出普遍的结构萎缩；尤其是STXBP1患者由于表现出GABA能系统抑制作用的显著减弱，导致局部网络的兴奋性病理性增强，这可能解释了为何该类患者表现出尤为严重的小脑萎缩。相对而言，患者早期表现出的皮质灰质一过性过度增大，可能是机体在面对突触传递异常时产生的一种早期代偿机制，但这种改变随着发育进程未能维持稳定的神经连接，进而引发白质广泛受损和脑室被动扩张。同时，不同基因在脑内不同细胞群及时空上的表达差异，使得各自具有独特的脑容量表型，比如STXBP1突变影响抑制性中间神经元引发小脑严重萎缩，而SYNGAP1突变导致胼胝体前部发育停滞或代偿性的过度连接。 данного研究得出结论：研究揭示了SYNGAP1、GRIN病和STXBP1等单基因谷氨酸能突触病中存在的共享和特异性脑改变模式。综上所述，这些研究结果表明，脑体积测量技术如果结合基因表达数据及神经回路背景，有望作为一种有力的探索性工具。对其进行深入剖析能够明确结构变化与不同致病基因调控机制间的关联，并有助于超越传统的常规影像学评估手段，对特定神经发育障碍进行精准表型分析，为未来在队列研究中量化疾病严重程度及长期演进过程提供极具价值的潜在生物学标志物。