重新审视脑[18F]FDG PET强度归一化：自身免疫性脑炎中何为可靠？

《NeuroImage: Clinical》：Revisiting intensity normalization in brain [18F]FDG PET: What is reliable in autoimmune encephalitis?

　　

目的：数据驱动的强度归一化已成为脑[18F]FDG PET中比例缩放(PS)和参考区(RR)方法的替代方案。然而，自身免疫性脑炎(AE)尚未达成共识，其多变的代谢模式和缺乏可靠的病变自由参考区使归一化复杂化。研究人员比较了三种方法；PS、迭代PS(iPS)和基于脑桥的参考区(RR)归一化，研究对象包括确诊AE患者(n=29，42±20岁)和在诊断时接受脑[18F]FDG PET检查的健康对照(HC；n=53，46±15岁)。方法：使用以下方法生成三组归一化的[18F]FDG PET图像(2 MBq/kg，Biograph mCT Flow PET/CT系统，Siemens Healthcare)：(1)使用侵蚀的AAL灰质掩模进行PS；(2)iPS，应用PS然后排除偏离对照的体素(SPM12，F检验对比p<0.01未校正)以创建受试者特异性掩模；(3)RR，归一化至平均脑桥摄取。通过SPM12中的基于体素的AE与HC比较评估效应。分析了两例边缘系统AE病例的纵向数据。结果：PS和iPS揭示了AE与HC相比的基底节区和内侧颞叶高代谢，而RR未能检测到(p<0.05 FWE校正)。所有方法均识别出皮质低代谢，RR识别的范围略广。PS和iPS产生大致相似的结果。随访显示iPS和PS比RR更好地捕获了初始异常。结论：在AE中，PS和迭代PS可能提供比RR更稳健的归一化。随着对神经炎症疾病兴趣的增长，需要标准化的归一化方案以确保研究间的一致性。

研究背景与意义

[¹⁸F]FDG正电子发射断层扫描(PET)广泛用于评估神经退行性疾病、神经炎症、脑淋巴瘤和癫痫等疾病的脑葡萄糖代谢。由于代谢活动受生理和技术因素影响，强度归一化是减少受试者间变异并进行有意义组间比较的必要步骤。常用方法包括比例缩放(Proportional Scaling, PS)——将体素强度除以全脑实质或仅灰质的平均值，以及参考区(Reference Region, RR)归一化——使用假定未受影响的区域（通常为神经退行性疾病中的脑桥或小脑）。PS在广泛皮质低代谢存在时可能失效，导致人为高估保留区域；RR则依赖于参考区真正未受影响的假设，且可能对部分容积效应、噪声和配准误差敏感。为克服这些限制，迭代比例缩放(iterative PS, iPS)等数据驱动方法被提出，通常在应用PS前迭代去除[¹⁸F]FDG PET图像中的低代谢簇。然而，这些方法尚未在具有混合高代谢和低代谢模式（如自身免疫性脑炎(Autoimmune Enceitis, AE)）的疾病中得到验证。AE是[¹⁸F]FDG PET的新兴适应症，其代谢异质性（因抗体亚型不同而异，涉及皮质和皮质下区域，常共存高代谢与低代谢）带来了方法学挑战。不恰当的归一化可能导致系统性偏差，目前AE尚无最优策略共识。该研究旨在比较三种常用强度归一化方法——PS、iPS、脑桥RR——在29例确诊血清阳性AE患者与53例健康对照(HC)的基于体素分析中的表现。该论文发表在《NeuroImage: Clinical》。

主要关键技术方法

研究人员纳入29例符合Graus标准的确诊血清阳性AE患者（年龄42±20岁，45%女性）及53例HC（年龄46±15岁，55%女性，Rozenblum et al., 2025）。所有受试者在巴黎Pitié-Salpêtrière医院核医学科使用相同设备（Biograph mCT Flow, Siemens Healthcare）和方案采集脑[¹⁸F]FDG PET/CT（注射2 MBq/kg后30分钟采集10分钟，OSEM3D重建）。图像转换为标准化摄取值(SUV)并空间归一化至MNI空间（SPM12）。随后应用三种归一化：PS（除以侵蚀的AAL灰质掩模均值）、iPS（先PS，再通过SPM双向F检验对比HC排除异常体素生成受试者特异性掩模后重新PS）、RR（除以WFU PickAtlas定义的脑桥均值）。图像以FWHM 8 mm高斯核平滑。使用SPM12进行基于体素的组间比较（AE vs HC，协变量年龄性别，p<0.05 FWE校正）及两例AE（NMDAr阳性、LGI1阳性）的单受试者纵向分析（基线及治疗后的PET，p<0.001未校正）。

研究结果

3. Results

在所有三种归一化方法中，AE患者在双侧前额叶皮质、楔前叶和后扣带回显示出相似的皮质低代谢模式(p<0.05校正)，在低阈值下RR识别的降低略广，尤其在联合枕叶皮质。使用PS和iPS时，在内侧颞叶(MTL)、外侧颞叶皮质、壳核、岛叶和小脑观察到显著高代谢(p<0.05校正)；在p<0.001未校正时扩展至中央旁回、中脑和脑桥。相比之下，RR归一化仅在低阈值下显示局限于左侧MTL的轻度高代谢(p<0.001未校正)。PS和iPS揭示了AE与HC相比的基底节区和内侧颞叶高代谢，而RR未能检测到(p<0.05 FWE校正)。所有方法识别出皮质低代谢，RR识别的稍广泛。PS和iPS结果大体相似。

在基线，NMDAr阳性AE患者表现为显著的枕叶低代谢延伸至顶上回（PS、iPS、RR相似），以及额顶颞叶皮质、小脑、壳核、中脑和MTL代谢增加，PS和iPS比RR显示的高代谢区域更广泛。LGI1阳性AE受试者表现为中度额顶叶低代谢（三者相当），以及纹状体、岛叶、MTL和脑桥代谢增加，PS和iPS检测到但RR未检测到。纵向单受试者分析显示治疗后两名受试者脑代谢均恢复正常，证实PS和iPS比RR更好捕捉初始异常及随访变化。

讨论与结论总结

4. Discussion

尽管存在协调[¹⁸F]FDG PET处理流程的指南，但AE的最优强度归一化方法尚未达成共识，因其代谢模式异质性强难以确定可靠未受影响参考区。本研究比较了PS、iPS和脑桥RR在特征明确的AE队列中的影响。PS和iPS揭示了RR未能检测的基底节区和MTL显著高代谢；三者均识别皮质低代谢，RR稍广；PS和iPS总体结果相似。目前AE中报道最复现的[¹⁸F]FDG PET模式来自使用PS的研究，而使用RR（脑桥、丘脑、额叶皮质）的研究结果异质性更大。虽无法定义AE的“金标准”代谢特征，但汇集证据支持AE中存在与强炎症状态相关的高代谢；治疗后高代谢消失及临床恢复也支持PS和iPS检测到的高代谢反映真实疾病活动而非归一化伪影。[¹⁸F]DPA-714 PET研究显示LGI1阳性AE中活化小胶质细胞相关摄取增加，与PS和iPS发现一致；[¹⁸F]fluorodeprenyl-D₂ PET提示LGI1阳性患者MTL星形胶质细胞增生；有限的尸检数据也显示在基底节、海马、杏仁核及边缘系统、基底节、皮质等存在神经炎症标志物和微胶质活化，使脑桥和小脑不适合作为RR归一化参考区。与López-González等人不同，iPS在本研究中未优于PS，可能因AE代谢异质性（高低代谢共存可能在平均化时抵消全局摄取变化）不同于模拟数据，且本研究构建个体掩模时使用排除高低代谢体素的F检验对比而非仅聚焦低代谢的T检验对比，部分解释了iPS与PS相似性。研究存在回顾性设计、仅聚焦三种方法、队列异质性（抗体亚型及治疗时长不同）等局限，但所有方法应用于同一数据集，治疗差异不太可能导致PS/iPS与RR性能差异，需更大前瞻队列确认。

5. Conclusion

强度归一化强烈影响[¹⁸F]FDG PET解读。在AE等异质性疾病中，参考区方法可能缺乏敏感性以发现作为正在进行神经炎症过程重要反映的高代谢区域。比例缩放(PS)及其迭代变体(iPS)提供了更可靠的归一化方法来揭示这些对比鲜明的代谢变化。随着对神经炎症疾病兴趣的增长，需要标准化归一化方案以确保研究间一致性。

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