Smiles重排实现的苯甲酰胺与磺酰胺的无金属C–N交叉偶联策略

《Communications Chemistry》：Metal-free strategy for C–N cross-coupling of benzamide with sulfonamide enabled by a Smiles rearrangement

　　

N-取代苯胺（N-substituted anilines）及其衍生物是合成药物分子、天然产物和功能材料的重要构建模块（building blocks）。鉴于联芳胺基序（biarylamine motifs）在现代化学中的重要作用，在当代有机合成中迫切需要开发一种温和且易于操作的方案（protocol）。在此背景下，研究人员开发了一种无过渡金属的羧酰胺（carboxamides）与磺酰胺（sulfonamides）的C–N交叉偶联（C–N cross-coupling），从而合成了有价值的联芳胺（biarylamines）和烷基芳胺（alkylarylamines）。这一发现代表了一种具有挑战性的分子间Smiles重排（Smiles rearrangement），并引入了一种通过活化源自羧酸（carboxylic acids）的羧酰胺来合成N-取代苯胺（N-substituted anilines）的方法，这是一种先前未探索的方法。该方案展示了广泛的底物范围（substrate scope），具有多种官能团（functional groups）耐受性和可扩展性（scalability），为药物化学和药物发现中的关键构建模块（building blocks）提供了途径。此外，所开发的方案成功应用于20种含有来自相应酸的伯酰胺（primary amides）的药物和天然产物的后期修饰（late-stage modifications）。

N-取代苯胺（N-substituted anilines）及其衍生物是合成药物分子、天然产物和功能材料的重要构建模块，其中联芳胺（biarylamine）基序在约40%的药物化学专利和许多FDA批准的小分子药物中频繁出现。传统C–N交叉偶联反应（C–N cross-coupling）主要依赖过渡金属催化（如Pd催化剂），涉及昂贵配体、苛刻条件和对湿度的敏感性，且扩展性受限。为克服这些局限，并响应绿色化学需求，研究人员基于Smiles重排（Smiles rearrangement，一种分子内芳基迁移反应）开发了一种无金属策略，利用易得的羧酰胺（carboxamides）与磺酰胺（sulfonamides）在温和条件下合成N-取代苯胺（N-substituted anilines）及联芳胺。该研究发表于《Communications Chemistry》，首次实现了羧酰胺（源自羧酸）与磺酰胺的分子间C–N偶联，通过Smiles重排避免了传统金属催化工艺，为药物化学和天然产物合成提供了高效、可扩展的替代途径。

**关键技术与方法**
研究人员主要采用以下技术：使用高价碘试剂（hypervalent iodine reagent，具体为碘苯二乙酸酯PIDA）作为氧化活化剂，在DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）存在下，于DCM中活化羧酰胺生成异氰酸酯（isocyanate）中间体；随后异氰酸酯与磺酰胺原位反应形成磺酰脲（sulfonyl-urea）中间体；再在强碱KOH作用下，于DMF中诱导分子间Smiles重排，最终经酰胺水解得到目标N-取代苯胺产物。通过反应条件优化、底物范围考察、控制实验及中间体分离，验证了反应路径和机理。

**研究结果**
**反应优化**：以4-硝基苯磺酰胺（4-nitrobenzenesulfonamide）和苯甲酰胺（benzamide）为模型底物，通过筛选高价碘试剂、碱、溶剂和温度，确定了最佳条件：1.3当量苯甲酰胺、PIDA（1.5 equiv）、DIPEA（3 equiv）在DCM中30°C反应4小时，随后蒸发DCM，加入KOH（4 equiv）和DMF，30°C反应4小时，产物3a分离产率达83%。

**羧酰胺和磺酰胺的底物范围**：在优化条件下，考察了多种取代苯甲酰胺和脂肪族羧酰胺，发现对位、间位、邻位取代（包括给电子基团如甲氧基、甲基，吸电子基团如硝基、氰基）均能耐受，产物产率从45%至94%不等（3a-3ab）。对于磺酰胺，仅吸电子基团（如硝基、CN、酮基）取代的底物有效，产率62-83%；给电子基团（如甲基、甲氧基）或卤素取代的磺酰胺无反应。此外，杂环磺酰胺（如2-苯并噻唑磺酰胺、嘧啶磺酰胺）也能顺利反应，得到相应产物（3am-3an）。

**后期修饰应用**：该方法成功应用于20种含伯酰胺（primary amides）的药物和天然产物的后期修饰（late-stage modification），包括吉非罗齐（Gemfibrozil）、奥沙普秦（Oxaprozin）、非布索坦（Febuxostat）、乙苯酰胺（Ethenzamide）、烟酰胺（Nicotinamide）、吡拉西坦（Piracetam）及莫西沙星关键中间体等，产物（4a-4t）产率在62-82%之间，展现了良好的官能团耐受性和实用性。

**克级反应与衍生化**：通过一锅法从苯甲酸直接与4-硝基苯磺酰胺偶联，实现60%产率；克级规模反应（0.84 g）得到76%产率。产物进一步衍生化：硝基还原后与2,5-己二酮缩合得N-芳基吡咯（5a，81%）；经重氮化与酚反应得偶氮染料（5b，82%）；与PIDA在HFIP中环化得吡啶并苯并咪唑（5c，85%）；与胆固醇氯甲酸酯反应得氨基甲酸酯衍生物（5d）；Pd催化氧化环化得硝基咔唑（5e，48%）；硝基还原后经氯化得芳基氯（5f，73%）；胺保护得乙酰化产物（5g，91%）。此外，成功合成了天然产物Murrastifoline B的关键中间体（6），产率74%。

**机理研究与提出的机理**：通过控制实验分离出关键中间体——磺酰脲（sulfonyl-urea）8a，其经KOH处理可定量转化为产物3a，证实反应通过磺酰脲中间体进行。机理推测：第一步，PIDA活化羧酰胺的NH₂基团形成[N-I]配合物（9），随后发生Hofmann型重排生成异氰酸酯（10）；第二步，磺酰胺的胺基进攻异氰酸酯的羰基碳，形成不对称磺酰脲中间体（8），该步骤由DIPEA促进；第三步，强碱KOH脱去脲的两个氮原子上的质子，生成带负电荷的中间体（11），其氮负离子进攻磺酰胺芳环的ipso位，形成五元过渡态（12），硝基的吸电子效应稳定负电荷，驱动Smiles重排打开芳环，生成中间体（13）；最后，过量KOH促使酰胺键碱性水解，释放产物（3）和副产物。由于水解速率快，中间体13未能分离。

**总结与讨论**
研究结论：研究人员建立了一种羧酰胺与磺酰胺的C–N交叉偶联方法，用于合成有价值的N-烷基苯胺（N-alkyl anilines）和联芳胺。该方法区别于依赖过渡金属催化的传统联芳胺合成技术，在温和的无金属条件下利用羧酰胺和磺酰胺操作。使用经济高效的高价碘试剂（hypervalent iodine reagent）活化酰胺基团，随后发生Smiles重排。重要的是，该反应在30°C下展示了广泛的底物范围，可耐受多种官能团。此外，该方案在实验室中成功应用于多种含伯酰胺的药物和天然产物的后期修饰。所得联芳胺进一步用于产物衍生化，并作为天然产物的关键中间体。研究人员目前正在研究这些转化在合成Serdemetan中的进一步应用。