《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：What’s next for interoception and addiction?
药物相关行为中存在常见的药物诱导神经适应（drug-induced neuroadaptations）。与通过强化过程给药相比，药物给药产生的内感受性刺激（interoceptive stimuli）作为辨别线索（discriminative cues）表现出不同的神经生物学机制。迷走神经（vagal）和岛叶（insular）神经元连接外周线索和中央动机回路（central motivational circuitry）。药物的刺激和强化特性之间的重叠汇聚于中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic dopamine system）。可以开发专门针对药物诱发的内感受性刺激（interoceptive stimulus）的成瘾疗法。
1. 引言（Introduction）
药物给药与内感受（interoception）固有地耦合，内感受指对源自体内刺激的感知。将药物作为内感受性刺激的研究始于半个多世纪前的动物两杠杆药物辨别任务。自早期研究以来，提出了内感受与成瘾关系的若干理论问题：药物给药与内感受的相互效应如何影响未来药物消费？内感受性药物刺激的条件化如何引导趋近行为？药物内感受的神经生物学机制是什么？这些问题通过将岛叶皮层（insular cortex）置于理解成瘾理论框架的核心位置而统一。岛叶是内感受性刺激整合为行为和认知过程的核心部位。本文讨论了内感受在成瘾中作用的研究进展、药物内感受机制的未来研究方向、这些研究的新兴应用，以及将内感受整合进成瘾理论理解中的开放问题。
2. 药物起效线索（Drug onset cues）
全身给药途径允许药物与外围靶受体和中枢受体结合的时序偏移。外周药物效应可作为内感受性条件刺激（conditioned stimuli），预示中枢介导的快感出现，并诱发各类药物的成瘾行为。这些药物诱导的外周内感受性刺激在给药过程中作为条件刺激，称为药物起效线索（drug onset cues）。例如，吸烟者认为去尼古丁香烟的烟雾气道刺激令人愉悦，吸入后快感出现时间短于尼古丁与中枢烟碱型乙酰胆碱受体结合的时间。同样，脑不可渗透的可卡因结合物可卡因-甲碘化物（cocaine-methiodide）在经历过静脉可卡因自我给药的大鼠中条件化位置偏好并恢复可卡因寻求，但在未经历的大鼠中无效。这些发现表明外周尼古丁和可卡因起效线索在药物的奖赏和渴求诱导特性中发挥作用。相反，低剂量全身吗啡可诱导高剂量吗啡经历大鼠的戒断，但未在低剂量经历或未经历大鼠中观察到，提示阿片使用障碍的一个方面可能是吗啡起效线索诱导的条件性戒断。因此，药物起效线索诱导药物寻求的机制可能因药物类别而异，需进一步研究。
3. 药物诱发刺激作为辨别刺激、条件刺激和场合设置者（Drug-evoked stimuli as discriminative stimuli, conditioned stimuli, and occasion setters）
消退疗法作为成瘾治疗的持续讨论中，一个关键缺陷是消退学习依赖于情境，在每个消费情境中停止治疗不切实际。内感受性药物诱发刺激可能通过作为辨别刺激（discriminative stimuli, DS）调节消退训练的效果。DS是操作反应强化所依赖的刺激。可卡因诱发的DS在生理盐水预处理消退阶段后，与可卡因DS同时呈现时恢复了大鼠的蔗糖寻求，表明内感受性药物DS可能参与复发。
尼古丁药理效应诱发的内感受性刺激在大鼠中作为条件刺激（conditioned stimuli, CS）。尼古丁CS在与趋近性非条件刺激配对后诱发目标追踪，这可能类似于戒断期间药物诱导的渴求。尼古丁作为CS还获得了可能适用于成瘾治疗策略的特性，例如阻断新趋近性CS的获得，并掩盖与外部CS共同训练时的目标追踪诱导，表明体内外刺激之间存在相互作用和理论重叠。
多种药效学机制的内感受性药物刺激还可作为场合设置者（occasion setters, OS），用于消除离散外部CS的歧义。OS是CS的巴甫洛夫“强化”（即非条件刺激US可用性）所依赖的刺激。将药物刺激训练为OS可能对旨在抑制外部CS诱导趋近行为的成瘾治疗策略有影响。例如，尼古丁作为负性特征（negative feature, FN）训练时，可充当条件性抑制物，减弱雄性大鼠中尼古丁作为趋近性CS的作用。将药物训练为OS也可能与旨在改变药物刺激诱因价值的成瘾行为治疗策略相关。值得注意的是，在吗啡作为内感受性FN辨别的大鼠中，吗啡自我给药受到抑制，而在正性特征（FP）条件下训练的大鼠中则增强。药物刺激作为OS的性别差异机制尚未研究，但吗啡OS的功能被确定不依赖于发情周期。
4. 神经生物学机制（Neurobiological mechanisms）
4.1. 迷走神经和岛叶神经元作为外周线索与中央动机回路的桥梁
内感受性刺激表征的形成定位在岛叶的喙尾轴。后颗粒岛叶皮层（granular insular cortex, GIC）通过孤束核、臂旁核和腹内侧丘脑接收内脏、肺、味觉和心脏传入，而前无颗粒岛叶（anterior agranular insula, AIC）的激活与感知自身心率变化相关且为必需。这些发现表明内感受性刺激的显性感知由AIC和眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）介导，利用GIC的内脏输入“重新表征”身体状态，且此系统可能是药物起效线索的底物。
岛叶在解剖学上处于整合迷走输入与动机相关脑区的位置。岛叶含有表达D1R的神经元，并接收来自腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的直接多巴胺能投射，以及来自基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）的谷氨酸能投射。一些证据表明，这些岛叶传入在调节外部线索诱导的药物寻求中发挥作用。例如，岛叶内注射利多卡因阻断安非他明诱导的条件位置偏好（CPP），而光遗传激活BLA→Glu
insula神经元同时增加岛叶神经元活动并阻断大鼠中奖赏相关情境CS的消退。除药物起效线索外，外部线索诱导的药物寻求可能涉及通过岛叶皮层输出，由线索激活的内感受性药物刺激表征/记忆，进而诱发药物寻求。
一些证据表明，岛叶输出介导药物起效线索诱导的药物相关行为。岛叶含有投射到药物寻求相关脑区的传入，包括伏隔核核心（NAcC）和中央杏仁核（CeA）。一个特别有趣的岛叶输出是终纹床核腹侧（ventral bed nucleus of the stria terminalis, vBNST）。vBNST含有谷氨酸能VTA传入，AIC中的谷氨酸能神经元与vBNST中的VTA传入形成突触。光遗传激活AIC→Glu
vBNST诱导VTA中cFos表达，这与可卡因-甲碘化物在可卡因经历大鼠中诱导VTA谷氨酸释放一致。光遗传激活AIC→Glu
vBNST还支持自我刺激和实时位置偏好，且对多巴胺受体拮抗剂氟哌噻吨敏感。这些发现表明AIC→Glu
vBNST→Glu
VTA在结构和功能上足以介导药物起效线索对趋近行为的条件性诱导。
4.2. 中脑多巴胺能神经元作为内感受性控制趋近行为的门控
VTA到NAcC的多巴胺能投射是OS诱发传递获得对趋近运动输出回路控制所必需的。VTA含有多巴胺能神经元，其放电率在训练动物中受CS或OS呈现的调节。这些群体并非互斥，某些神经元的放电仅在FP场合下受CS呈现的调节。因此，CS诱导的NAcC多巴胺释放在训练动物中受FP呈现的门控。这种多巴胺释放是US目标运动输出的决定因素，因为NAcC内注射非选择性多巴胺受体拮抗剂氟哌噻吨可阻断外部OS实验中FP OS的表达。此外，全身给予该拮抗剂可特异性阻断内感受性FP或FN吗啡OS的表达，通过抑制FP（而非FN）OS与CS平行呈现时US可用的目标追踪。这种效应独立于吗啡药理效应的存在。这些发现表明，药物刺激在VTA→Dopamine
NAcC上游被处理为OS，并通过调节CS激活该系统来发挥作用。此外，外部OS和吗啡诱发内感受性OS的门控参与表明此系统是跨感觉模态（因此推测跨药理药物类别）OS的通用中介。
一些结构的操作会影响OS对行为的控制，包括BLA和OFC。BLA含有被FP或CS单独呈现诱导放电的神经元，BLA和OFC中都含有被外部OS增强外部CS诱导放电的神经元。此外，BLA或OFC的可逆性失活可阻断使用外部FP的场合设置表达。这些结构相互密集支配，并投射到NAcC，因此在解剖学和功能上适合通过中脑-纹状体回路的输入控制运动输出的调节。
其他纹状体传入如前边缘皮层（PLC）、AIC和背侧海马（dHPC）可能在VTA→Dopamine
NAcC上游处理OS中发挥作用。例如，GABA
A受体激动剂戊四唑给药诱导的内感受性DS表达增加了AIC中即早基因zif268转录本水平，而AIC→Glutamate
NAcC的化学遗传抑制增强了FP内感受性乙醇OS的表达。此外，PLC或dHPC的可逆性失活抑制了FN的获得。因此，BLA、OFC、PLC、AIC和dHPC很可能是编码场合设置的VTA→Dopamine
NAcC调节器。然而，该主题实验的稀疏性以及跨内感受性和外部模态的必要外推，阻碍了对中脑边缘系统上游OS机制的整合性解释。
内感受性药物刺激的产生进一步上游涉及不同药物类别的不同药理学机制。例如，精神兴奋剂给药产生的内感受性刺激有多巴胺能成分，而全身阿片或尼古丁的辨别对多巴胺能拮抗不敏感。苯二氮卓类的辨别被GABA
A受体拮抗剂阻断，但可卡因或海洛因的辨别不受GABA
A或GABA
B受体激动剂影响。吗啡（而非可卡因）辨别被μ-阿片受体拮抗剂纳洛酮阻断，尼古丁（而非可卡因）辨别被烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂美加明阻断。因此，药物诱发内感受性刺激辨别的神经化学基础与特定药物的主要药理学靶点直接相关。
不同药物类别诱发内感受性刺激的解剖学底物也有区别但重叠。例如，PAG、臂旁核或VTA内给予吗啡（而非可卡因或尼古丁）可完全替代全身注射产生的辨别刺激。相反，dHPC内给予尼古丁替代全身尼古丁，但海马内吗啡不能替代全身吗啡。尽管如此，可卡因、吗啡和尼古丁的药理学靶点在NAcC和/或NAcS（而非dSTR）中的激活足以替代这些物质全身给药诱发的辨别刺激。因此，根据药物的药理学靶点，不同的边缘和中脑核团介导药物诱发的内感受性刺激。
4.3. 性别和性腺激素（Sex and gonadal hormones）
关于药物辨别中性别差异的实验很少，现有数据不一致。男性和女性对安非他明DS的敏感性无差异，但女性对Δ
9-THC DS比男性更敏感。然而，小鼠中Δ
9-THC DS的泛化无性别差异，猴子中乙醇辨别也无性别差异。在大鼠中，雌性对吗啡DS的泛化比雄性更敏感，但仅在吗啡的低运动活性效应在雄性中更显著的剂量下。同样，雌性大鼠在一个实验中对吗啡OS的泛化更敏感，但后续研究使用更显著US时未复制此差异。操作性和巴甫洛夫药物辨别中的性别差异因此不可靠，可能因药物类别和物种而异。
尽管人类或动物模型中药物辨别无充分支持的性别差异，但药物DS泛化的敏感性受性腺激素影响。例如，在口服避孕药安慰剂阶段（即低雌二醇E2和孕酮P4循环浓度）的女性中，舌下E2增强了安非他明DS的泛化。同样，苯二氮卓三唑仑和乙醇的泛化在黄体期女性和雌性猴子中最敏感。后者可能涉及P4介导的乙醇DS强度增强，因为别孕烯醇酮在雄性和雌性猴子中替代乙醇，且此效应在雌性黄体期最显著。相反，吗啡OS的泛化在大鼠中不随发情周期波动，且雄性或雌性大鼠中性腺切除术对吗啡DS泛化无影响。这些发现表明，药物的辨别效应受性腺激素影响，方式取决于特定药物刺激的药效学。这与E2、P4和睾酮可在雄性和雌性大鼠和小鼠中作为DS且相互替代效应较弱的发现一致。
存在一些潜在性别差异的线索，涉及药物刺激内感受相关神经元对药物诱导神经适应的敏感性，可能影响药物靶向行为的性别差异。雌性啮齿类动物比雄性消耗更多酒精，且对厌恶抑制的抗性更强，乙醇自我给药在雌性小鼠中比雄性更快地增强AIC→Glu
vBNST神经元。同样，对奎宁抑制酒精摄入的抗性增强与雌性大鼠GIC和VTA的神经元激活增加相关。此外，雌性大鼠对强制戒断后可卡因渴求的潜伏更敏感，而乙醇强制戒断期间AIC→Glu
vBNST神经元在雌性（而非雄性）小鼠中受到抑制。药物自我给药和复发的性别差异可能因此由GIC和AIC→Glu
vBNST→Glu
VTA可塑性的性别差异介导。
最后，药物诱导岛叶可塑性的性别差异可能由神经周围网（perineuronal nets, PNN）介导。PNN是细胞外基质成分，由调节神经元活动和可塑性的支架蛋白复合物组成。PNN在雌性小鼠AIC中比雄性表达更密集，破坏这些蛋白可增强雄性小鼠中惩罚诱导的乙醇自我给药抑制。一个未来方向可能是研究岛叶PNN在AIC→Glu
vBNST以及AIC→Glu
CeA和AIC→Glu
NAcC性别差异中的作用。这些后者的化学遗传激活增强了甲基苯丙胺渴求潜伏和乙醇自我给药，但未在雌性动物中证实。还需使用选择性行为测量来将AIC介导的药物相关行为性别差异归因于药物起效线索。
5. 开放问题（Open questions）
5.1. 针对内感受的成瘾治疗效果（Efficacy of treatments for addiction targeting interoception）
药物内感受文献最明显的延伸方向是临床转化。最近，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）减少了酒精使用障碍患者的酒精自我给药和渴求，此效应可能涉及内感受作用，因为全身司美格鲁肽可逆地阻断大鼠中酒精DS的表达。此效应可能由迷走神经介导，因为GLP-1受体在大鼠迷走神经感觉神经元中表达，全身GLP-1可诱导这些神经元放电，且可被GLP-1受体拮抗逆转。
迷走神经也可能是非药物治疗策略的有效靶点。药物诱导的动机底物神经可塑性是成瘾研究的重点，这些适应可在大鼠中通过光遗传逆转，但此程序转化为人类需要极其侵入性的深部脑刺激技术。然而，迷走神经参与药物靶向行为的发现暴露了一条通往药物诱导适应中枢位点的浅表通路。此通路已被经皮迷走神经刺激程序利用，成功抑制了人类酒精使用障碍的指标。未来研究需阐明司美格鲁肽给药和经皮迷走刺激影响的下游内感受和动机回路，以解释其作为成瘾干预的功效。更好地理解药物内感受的回路也可能揭示身体治疗策略的其他新靶点。
5.2. 内感受与成瘾理论的调和（Reconciliation of interoception with theories of addiction）
主流成瘾理论强调进行性药物诱导神经适应在适应不良动机行为发展中的作用。事实上，药物诱导的多巴胺能和谷氨酸能传递敏化被认为支撑一系列异常趋近行为，包括药物线索诱导的渴求、自我给药、复发和对抗药物消费不良后果的抵抗。同样，药物耐受和药物诱导的促肾上腺皮质激素释放激素表达回路招募在享乐设定点下降、进行性负性情感和戒断中的作用被强调为药物负性强化和摄入升级的基础。承认药物刺激内感受在成瘾中的作用似乎与这些既定理论不一致，因为安非他明敏化或吗啡镇痛耐受诱导均未影响这些物质给药构成的DS的获得或泛化。尽管稀疏，但那些发现与敏化增强安非他明自我给药以及耐受诱导增强吗啡自我给药形成对比。
内感受性药物刺激对行为的控制与药物刺激对行为的强化之间的功能区别表明，内感受性药物刺激的主要作用是作为趋近行为的引导者和调节者，而非靶点。这种框架提出了一些关于内感受在异常药物靶向动机中完整作用的问题：在巴甫洛夫-工具性转移形式中，强化物独特的刺激特性对持续药物消费的贡献是什么？外部药物配对线索是否以及如何诱发内感受性药物刺激组分的表征？药物起效线索能否通过药理学或生理学特异性被泛化？这些研究途径可能揭示复发风险因素或治疗策略的新靶点。值得注意的是，评估这些问题的未来实验应精心设计。尽管关于内感受性DS的泛化本身是连续还是量子化过程存在一些争论，但药物辨别任务要求的操作可能引入双峰或单变量反应分布，从而可能阻碍对药物辨别连续调节的检测。
6. 结论（Conclusions）
内感受与成瘾必然耦合，内感受性药物刺激可被赋予条件性诱因显著性并获取对趋近行为的控制。然而，这些效应抵抗药物诱导神经适应的调节，与主流成瘾理论强调这些适应对药物靶向行为的影响形成对比。这种差异强调应重视内感受性药物刺激对趋近行为输出的条件性引导和调节，并将这些过程与药物的强化效应区分开来。
