既往外用治疗失败后中度特应性皮炎成人患者中鲁索替尼乳膏的随机对照试验

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Ruxolitinib cream in adults with moderate atopic dermatitis after failure of other topicals: A randomized trial

　　

背景

在中度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者中，外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）和外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）常常不能充分控制AD体征和症状，因此可能需要升级至全身治疗。

目的

报告TRuE-AD4（NCT06238817）研究中鲁索替尼乳膏在既往12个月内对TCS和TCI应答不足、不耐受或存在禁忌的中度AD患者中的8周结果。

方法

纳入年龄≥18岁的AD患者，要求研究者总体评估（Investigator's Global Assessment，IGA）评分为3，湿疹面积与严重程度指数（Eczema Area and Severity Index，EASI）>7，瘙痒数字评分量表（numerical rating scale，NRS）≥4，受累体表面积为10%–20%，并且在TCS和TCI治疗后皮肤病学生活质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）评分>10。患者按2:1随机分配，接受每日2次1.5%鲁索替尼乳膏或载体乳膏治疗8周。第8周的共同主要终点为：EASI较基线改善≥75%（EASI-75），以及IGA评分达到0/1且较基线改善≥2分的IGA治疗成功（IGA treatment success，IGA-TS）。

结果

在241例随机分组患者中（平均年龄37.0岁；女性占54.4%），基线时平均EASI评分和瘙痒NRS评分分别为12.6和7.4。至第8周，与载体相比，使用1.5%鲁索替尼乳膏的患者中有显著更多患者达到IGA-TS（61.3% vs. 13.6%；p<0.0001）和EASI-75（70.0% vs. 18.5%；p<0.0001）。在第2天，即有显著更多患者达到瘙痒NRS改善≥4分（itch NRS4）（29.8% vs. 13.7%；p=0.0072）；首次给药后15 min即可观察到当前瘙痒（无回忆期）改善。无治疗相关严重不良事件，鲁索替尼乳膏最常见不良事件为给药部位痤疮（3.8%）。

结论

在既往接受TCS和TCI治疗后、原本可能符合全身治疗指征的中度AD成人患者中，1.5%鲁索替尼乳膏可显著改善AD临床体征、快速减轻瘙痒且耐受性良好。因此，在中度AD患者升级至全身治疗之前，鲁索替尼乳膏可能是一种有效的外用治疗选择。

该论文发表于《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》，报道了TRuE-AD4这一³b期随机、双盲、载体对照研究的8周结果，核心问题是：对于既往外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）和外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）治疗失败的中度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）成人患者，是否存在一种在升级至全身治疗之前仍具有明确疗效与良好耐受性的非糖皮质激素外用方案。AD是一种慢性复发性炎症性皮肤病，以湿疹样皮损和显著瘙痒为主要特征，可持续损害睡眠、日常功能及生活质量。临床上，轻中度AD通常以外用治疗为基础，TCS和TCI是常规一线或早期治疗选择，但部分患者疗效不足，另有患者因耐受性、安全顾虑或禁忌而无法持续使用。此时临床常需考虑升级至全身治疗，但全身药物往往伴随监测负担、风险管理要求及治疗成本问题，因此在外用治疗与全身治疗之间，仍缺乏理想的桥接型治疗选择。JAK1和JAK2（Janus kinase 1/2）参与AD炎症及瘙痒信号通路，鲁索替尼作为选择性JAK1/JAK2抑制剂，既往已在轻至中度AD人群中显示疗效与安全性，但针对同时经历TCS和TCI失败、且通常已接近全身治疗适应证的中度AD人群，证据仍相对有限。因此，该研究具有明确的临床定位和实践价值。

研究人员开展的TRuE-AD4研究专门针对这一更具治疗挑战的人群。研究纳入年龄≥18岁的成人AD患者，要求病程≥2年，基线IGA评分为3，EASI>7，瘙痒NRS≥4，受累体表面积（body surface area，BSA）为10%–20%，皮肤病学生活质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）>10，并且在筛选前12个月内已记录对TCS和TCI应答不足、不耐受或存在禁忌。研究结果显示，1.5%鲁索替尼乳膏每日2次外用8周后，相较载体乳膏，能够显著提高EASI-75和IGA治疗成功率，并可在极早期快速缓解瘙痒，同时改善睡眠受损、生活质量和患者自评疾病负担，且总体耐受性良好、系统暴露较低、未见与系统性JAK抑制相关的安全性信号。由此，研究支持鲁索替尼乳膏作为中度AD患者在外用常规治疗失败后、升级至全身治疗前的一种有效外用替代方案。

方法概括：本研究为在澳大利亚、比利时、保加利亚、加拿大、法国、德国、匈牙利、意大利、波兰、西班牙、瑞士、荷兰、英国和美国75个中心开展的随机、双盲、载体对照³b期临床试验。241例成人患者按2:1分配至1.5%鲁索替尼乳膏组或载体组，连续治疗8周。共同主要终点为第8周EASI-75和IGA-TS；关键次要终点为多个时间点的瘙痒NRS改善≥4分。研究同时评估BSA、SCORAD、POEM、DLQI、PROMIS睡眠相关指标、不良事件、血液学参数及血浆鲁索替尼浓度。统计学采用Cochran–Mantel–Haenszel检验、重复测量混合模型和多重插补等方法。

一、Patients

研究共随机纳入241例患者，其中81例进入载体组，160例进入1.5%鲁索替尼乳膏组，全部患者均至少接受1次研究药物并纳入疗效与安全性分析。8周载体对照期内，载体组与鲁索替尼组分别有74.1%和96.3%的患者完成治疗。两组基线人口学和疾病特征总体均衡。总体中位年龄37.0岁，54.4%为女性，80.5%为白人。平均EASI评分为12.6，平均瘙痒NRS为7.4，提示研究人群存在中度且症状负担较重的疾病活动。29.5%的患者在过去12个月曾接受全身治疗，8.7%曾接受光疗，说明该人群具有较高治疗复杂性。平均受累BSA为15.1%，DLQI均值为19.2，反映疾病对皮肤范围和生活质量均造成明显影响。

二、Efficacy

1. 共同主要终点

研究显示，至第8周，鲁索替尼乳膏组在两个共同主要终点上均显著优于载体组。EASI-75达成率分别为70.0%与18.5%，IGA-TS达成率分别为61.3%与13.6%，差异均具有高度统计学意义。研究人员还指出，这种改善在第2周即已显现，并在第8周前持续增强。缺失值敏感性分析支持结果稳健。此外，无论患者既往是否接受过全身治疗和/或光疗，或基线EASI评分低于16还是≥16，鲁索替尼乳膏均表现出一致疗效，提示其获益具有较好的亚组稳定性。

2. 瘙痒快速改善

瘙痒是AD最具负担的症状之一，本研究在该维度显示出突出的起效速度。以24 h回忆的最重瘙痒NRS计算，第8周达到NRS改善≥4分的患者比例在鲁索替尼组与载体组分别为62.5%和19.8%。更重要的是，这一差异在第2天即已出现，分别为29.8%和13.7%；第3天和第7天差异进一步扩大。对首次用药当天“当前瘙痒”的即时评估显示，鲁索替尼乳膏在首次涂抹后15 min即观察到与载体分离的改善信号，30 min以及4 h、6 h时仍可见差异。该结果说明鲁索替尼乳膏不仅能改善客观皮损，也能在非常早期缓解患者最关切的主观症状。

3. 皮损严重度与范围改善

除共同主要终点外，鲁索替尼乳膏对疾病严重度指标亦表现出系统性改善。第8周EASI评分较基线的最小二乘均值变化为?9.8，而载体组为?4.5。研究中几乎所有接受鲁索替尼乳膏的患者均出现EASI改善；第8周EASI-90和EASI-100达成率分别为59.1%和27.3%，且在更早访视时已有相当比例患者达到这些高水平反应。受累BSA与SCORing Atopic Dermatitis（SCORAD）总分自第2周起即显著改善，并持续至第8周，说明治疗不仅减轻皮损炎症强度，也缩小病变范围。

4. 患者报告结局改善

在患者报告结局方面，鲁索替尼乳膏同样取得持续而显著的获益。Patient-Oriented Eczema Measure（POEM）总分从第2周起即优于载体组；到第8周，39.7%的鲁索替尼组患者POEM评分达到0–2分，即“清除或几乎清除”，而载体组仅为8.6%。DLQI评分也自第2周起改善，且改善持续至第8周，提示生活质量负担明显下降。与此同时，PROMIS Sleep-Related Impairment和PROMIS Sleep Disturbance中达到≥6分改善的患者比例也自第2周开始升高并保持至第8周。这些结果与快速止痒效应相一致，反映治疗对睡眠和日常功能均有积极影响。

三、Safety

安全性方面，两组治疗期间出现治疗中不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）的比例相近，鲁索替尼组为35.0%，载体组为35.8%。鲁索替尼乳膏最常见TEAE为给药部位痤疮（3.8%），其次为上呼吸道感染（3.8%）和鼻咽炎（3.1%）。最常见治疗相关TEAE亦为给药部位痤疮。未见任何被判定为与治疗相关的严重不良事件。特别值得注意的是，在8周载体对照期内，未观察到系统性JAK抑制剂特别关注的不良事件，包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、恶性肿瘤、严重感染或血栓形成；接触性皮炎和腹泻也未见发生。头痛、毛囊炎和恶心发生率均较低。1例带状疱疹发生于面部非治疗区域，被研究者判定与研究药物无关。

血药浓度分析显示，鲁索替尼血浆浓度整体较低，且无蓄积证据。第2周和第8周中位浓度分别为57.4 nM和47.0 nM，约为与JAK介导骨髓抑制相关阈值281 nM的1/5。血液学参数未见具有临床意义的基线变化，即使少数患者浓度超过281 nM，也未观察到明确血液学影响或临床后果。总体而言，研究支持该药在此类中度AD人群中的良好局部和全身安全性特征。

四、讨论总结

讨论部分指出，本研究将既往TRuE-AD1/2等研究所建立的鲁索替尼乳膏疗效和安全性证据，进一步拓展到一个疾病更重、治疗失败背景更复杂的特定人群，即既往TCS和TCI失败、通常已可考虑全身治疗的中度AD成人患者。研究结果与既往研究总体一致，但更能说明该药在临床升级节点上的价值。研究人员强调，鲁索替尼乳膏不仅显著改善EASI-75和IGA-TS，而且止痒起效极快，15 min的当前瘙痒改善是该随机对照研究中非常突出的发现。由于瘙痒是驱动睡眠损害与生活质量下降的重要因素，因此其快速缓解很可能与后续PROMIS和DLQI改善相关。安全性方面，研究未见系统性JAK抑制相关风险信号，结合较低血浆暴露水平，支持其局部治疗的安全边界。研究也指出局限性：当前分析仅覆盖8周载体对照期，长期数据尚待后续报告；同时研究采用载体对照而非活性对照，因此与当前其他治疗方案的横向比较能力有限。

研究结论翻译如下：总之，在对TCS和TCI应答不足、不耐受或存在禁忌的中度AD成人患者中，1.5%鲁索替尼乳膏耐受性良好，可显著改善临床体征，快速减轻瘙痒，缓解睡眠障碍，并提高总体生活质量。因此，在中度AD患者升级至全身治疗之前，鲁索替尼乳膏可能是一种有效的外用治疗选择。