综述：中枢神经系统疾病中脑巨噬细胞的吞噬作用：双重效应、细胞异质性与靶向治疗策略

《Pharmacological Research》：Phagocytosis by Brain Macrophages in Central Nervous System Diseases: Dual Effects, Cellular Heterogeneity, and Targeted Therapeutic Strategies

　　

吞噬作用是中枢神经系统（CNS）免疫细胞的核心功能，主要由脑巨噬细胞执行。该细胞群体包括小胶质细胞、边界相关巨噬细胞（BAMs）和外周募集的血液源性巨噬细胞，它们共同调节脑发育、稳态维持和疾病进展。在CNS疾病进展过程中，脑巨噬细胞在吞噬功能中表现出双重作用。适度的吞噬发挥神经保护作用，而过度的吞噬则损害正常神经结构。其潜在的调控机制高度复杂。值得注意的是，参与吞噬的关键受体是CNS疾病的潜在治疗靶点，针对这些受体调节脑巨噬细胞功能的多种药物已显示出有前景的治疗潜力。近年来，新型药物递送系统的出现对此类药物的临床转化产生了积极影响。然而，目前仍缺乏相关研究进展的系统性总结。本综述全面阐述了脑巨噬细胞的生理功能，主要关注吞噬的调控通路及其在CNS疾病中的治疗价值，并总结了利用天然产物、合成药物和生物制剂靶向调节吞噬功能的策略，同时探讨了先进递送系统（包括纳米凝胶、脂质体、纳米颗粒、纳米囊泡和超分子包合物）在增强治疗效果中的作用。总之，本综述旨在为优化靶向CNS疾病中脑巨噬细胞吞噬功能的治疗策略以及推进新型药物递送系统的开发提供理论基础和方向指导。

中枢神经系统（CNS）中的脑巨噬细胞包括小胶质细胞（microglia）、边界相关巨噬细胞（BAMs）和外周募集的血液源性巨噬细胞。小胶质细胞是实质内的驻留免疫细胞，具有自我更新能力，通过CD36、Toll样受体（TLRs）和TREM2等受体介导的吞噬通路清除脑组织废物，并参与突触修剪；其吞噬功能随年龄和性别变化，适度激活可清除碎片并保护神经元，但过度激活则导致神经元丢失。BAMs分布于脑膜、脉络丛和血管周围间隙，起源于卵黄囊，具有强大自我更新能力；脉络丛巨噬细胞清除代谢废物，血管周围巨噬细胞（PVMs）通过CD163、Mrc1等标记物吞噬红细胞、髓鞘碎片和淀粉样蛋白-β（Aβ），并参与免疫监视。血液源性巨噬细胞在CNS发病时穿越受损血脑屏障（BBB），在病灶处发挥吞噬功能，如清除Aβ沉积和髓鞘碎片；在脑出血（ICH）中，血液源性巨噬细胞在红细胞吞噬和血肿清除中起主导作用，而小胶质细胞主要清除内源性物质。

吞噬信号起始于“find me”信号，如CX3CL1、核苷酸、S1P/LPC和HMGB1，募集脑巨噬细胞至死亡细胞附近；“eat me”信号包括磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、钙网蛋白（CRT）和补体C1q/C3b，通过直接或间接途径（如TREM2、GPR56、Gas6、MFG-E8）结合受体，触发吞噬；“don’t eat me”信号如CD47-SIRPα和唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）抑制异常吞噬。此外，细胞碎片、Aβ、α-突触核蛋白（α-syn）和髓鞘碎片可直接结合脑巨噬细胞表面受体（如TLRs、清道夫受体、TREM2、嘌呤能受体）激活下游通路。

在阿尔茨海默病（AD）中，小胶质细胞早期通过C1q/C3异常吞噬突触，中晚期TREM2、CD33、CD36等促进Aβ清除，但长期炎症损害吞噬功能；BAMs通过PVMs清除Aβ₄₂，但分泌SPP1加剧突触吞噬；血源性巨噬细胞在自然病程中参与有限，但经CSF-1和IL-34诱导可分化为Aβ吞噬细胞。天然产物如姜黄素、花青素、芦丁钠、厚朴酚、环黄芪醇等通过上调TREM2、CD36、PPARγ等促进Aβ吞噬；灵芝多糖、α-倒捻子素等抑制异常吞噬。合成药物如GW5074、Kartogenin、URMC-099、KDS-5104、DMXBA等通过激活TREM2、PPARα、α7nAChR等通路增强吞噬；As48、Chemerin-9等肽类也显示潜力。在帕金森病（PD）中，小胶质细胞吞噬α-syn起保护作用，但异常吞噬多巴胺神经元加剧损伤；BAMs和血源性巨噬细胞主要通过非吞噬途径调节病理。合成药物SMM-189（CB2反向激动剂）、MDG548（PPARγ激动剂）和MPLA（TLR4激动剂）增强小胶质细胞对α-syn的吞噬。在多发性硬化（MS）中，小胶质细胞和血源性巨噬细胞吞噬髓鞘碎片促进修复，但小胶质细胞早期通过补体C3吞噬突触；天然产物辣椒素、2-AG、芦荟大黄素通过CD36或PPARγ增强吞噬；合成药物如ApoA-I模拟肽5A、法舒地尔、CZ-7、丙酮酸乙酯、evobrutinib等通过ABCA1、TREM2、BTK等通路促进吞噬。在缺血性卒中（IS）中，小胶质细胞吞噬凋亡细胞和髓鞘碎片起保护作用，但过度吞噬突触和星形胶质细胞加重损伤，血源性巨噬细胞吞噬能力更强；天然产物假人参皂苷-F11和补阳还五汤通过CR3或TREM2增强吞噬；合成药物Chemerin 15促进吞噬，而膜联蛋白A5和H151抑制异常吞噬。在脑出血（ICH）中，小胶质细胞和血源性巨噬细胞吞噬红细胞促进血肿吸收，但小胶质细胞通过补体C3吞噬突触；天然产物黄芪甲苷IV、紫草素、汉黄芩素通过CD36或PPARγ增强吞噬；合成药物富马酸二甲酯通过Nrf2通路上调CD163和CD36。在抑郁症中，小胶质细胞适度吞噬碎片缓解损伤，但应激诱导过度吞噬神经元和突触；天然产物五味子木脂素、丹参酮I、西洋参提取物XYS1、木犀草素通过抑制CRT、补体C3或PPARγ通路抑制异常吞噬；合成药物苯扎贝特促进碎片吞噬，而LS21013A-06、米诺环素、JNJ10181457、环泊酚、氟西汀抑制异常突触吞噬。

新型药物递送系统解决了传统给药方式下BBB穿透性差和靶向性不足的问题。纳米凝胶、脂质体、纳米颗粒、纳米囊泡和超分子包合物通过表面配体修饰（如RVG29、CD33聚糖）实现受体靶向，或利用磷脂骨架及生物膜仿生特性（如中性粒细胞膜纳米囊泡）增强BBB穿透和病灶富集。这些系统可调节小胶质细胞吞噬功能，如RVG-IL3纳米凝胶实现α-syn双重清除，CD33L脂质体选择性靶向CD33⁺小胶质细胞，PtdSer功能化脂质体递送IL-10促进血肿清除，白藜芦醇-多奈哌齐联合纳米颗粒促进Aβ吞噬，姜黄素亚微粒通过口服途径积累于海马小胶质细胞，以及中性粒细胞膜仿生纳米囊泡递送Rg1改善能量代谢。然而，现有系统多仅实现病灶水平富集，难以区分不同脑巨噬细胞亚群，且缺乏疾病阶段特异性设计，临床转化仍面临稳定性、规模化制备和安全性数据不足等挑战。

脑巨噬细胞吞噬在CNS疾病中呈现显著双重效应，其作用取决于细胞亚型、吞噬底物类型、疾病阶段和微环境状态。未来需结合单细胞组学、空间多组学和谱系追踪技术，阐明不同亚群的时空动态功能，区分保护性底物（如病理蛋白、碎片）与损伤性底物（如正常神经元和突触），建立基于疾病阶段的差异化干预框架。同时，应构建包含吞噬效率、底物降解能力、溶酶体功能、炎症状态和神经完整性在内的多维药效评价体系，并发展阶段特异性、亚群靶向的智能递送系统，以推动吞噬调节疗法的临床转化。