《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Exacerbation of erythema following PDT in patients with probable capillary malformation–arteriovenous malformation syndrome: Retrospective analysis of ultrasound and clinical characteristics
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背景：可能为毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM）综合征的患者在光动力疗法（PDT）后出现红斑加重，这可能归因于被误诊为鲜红斑痣（PWS）。目的：明确PDT后红斑加重患者的临床和超声特征，并探索潜在的基础血管异常。方法：研究人员进行了一项单中心回顾性研究，纳
背景：可能为毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM）综合征的患者在光动力疗法（PDT）后出现红斑加重，这可能归因于被误诊为鲜红斑痣（PWS）。目的：明确PDT后红斑加重患者的临床和超声特征，并探索潜在的基础血管异常。方法：研究人员进行了一项单中心回顾性研究，纳入PDT后红斑加重的PWS患者。研究人员回顾并分析了其临床和超声特征。使用一台低频超声和两台高频超声（HFUS）设备评估病变及对侧正常皮肤。结果：在约1500名接受PDT治疗的PWS患者中，20例（1.33%）出现治疗后红斑加重。研究人员分析了16例资料完整的患者，其临床特征符合高流量血管斑（HFVS）。超声发现显示，与正常皮肤相比，粉色斑（PMs）的皮肤和皮下组织增厚，血流量信号增加且呈动静脉畸形（AVM）波形，真皮和皮下组织中的血管更深、更大。在缺乏遗传诊断的情况下，这些PDT后红斑加重的PWS患者被认为可能患有CM-AVM综合征。结论：PDT后红斑加重可能是潜在可能CM-AVM综合征的临床线索。低频超声可能有助于检测潜在AVM并减少误诊，而HFUS提供补充诊断信息。对于可能CM-AVM综合征的患者，不应推荐PDT。
**1. 引言**
光动力疗法（PDT）是治疗血管疾病的有效且有前景的方法。血卟啉单甲醚作为第二代光敏剂，相较于第一代光敏剂具有更好的结构稳定性、更高的光活性和增强的安全性。大量研究表明血卟啉单甲醚PDT在治疗鲜红斑痣（PWS）方面具有良好的疗效。在研究人员所在中心，血卟啉单甲醚介导的PDT在典型PWS大样本队列中显示出良好的总体疗效和安全性，如先前发表的研究所述。在此背景下，一小部分患者在PDT后出现临床加重，表现为血管扩张或血流增加。研究人员假设这些患者可能被误诊。值得注意的是，同期接受PDT治疗的大量典型PWS患者中未观察到此类加重。所有患者最初均根据临床特征诊断为PWS，这些特征与CM-AVM综合征重叠，可能导致误诊。随后在出现意外的治疗后临床变化后进行超声评估，显示出高流量血管特征，提示可能为CM-AVM综合征。
CM-AVM综合征表现为毛细血管畸形（CMs）合并高流量动静脉畸形（AVMs）或动静脉瘘（AVFs）。CM-AVM综合征的粉色斑（PMs）以前被归类为CMs，通常是多发、小的、圆形至卵圆形斑片，周围有苍白边缘，约半数病例出现。Cen等人描述了一例最初诊断为PWS的患者随后被确定为CM-AVM 2型。这凸显了仅根据临床表现将CM-AVM综合征误诊为PWS的风险，可能导致不适当的脉冲染料激光（PDL）或PDT治疗，同时忽视PMs下方的潜在AVMs。
高频超声（HFUS）是一种无创成像方式，能够可视化各层皮肤解剖结构并量化参数，包括厚度、血管深度、血管直径和血流灌注。凭借其准确性、快速性和低成本，HFUS已用于评估PDT治疗PWS的疗效以及区分CM-AVM综合征和PWS。
研究人员假设PDT诱导的红斑加重可能与CM-AVM被误诊为PWS有关。因此，研究人员分析并总结了过去6年在研究人员所在机构中PDT后红斑加重、诊断为可能CM-AVM综合征的患者的临床和超声（US）特征。研究结果表明，通过超声，根据Orme等人提出的诊断标准，患者可被诊断为可能CM-AVM综合征。由于缺乏遗传诊断，研究人员将这些病例归类为可能CM-AVM综合征。本研究旨在减少PWS的误诊，并利用超声提高CM-AVM的诊断准确性。此外，研究人员旨在为可能CM-AVM综合征患者的治疗提供更多循证建议，特别是那些表现为红斑的患者。
**2. 患者与方法**
**2.1. 患者**
研究对象为2017年至2023年在西安交通大学第二附属医院皮肤科招募的，至少接受过一次血卟啉单甲醚-PDT治疗后出现临床症状加重（如颜色较治疗前加深）的患者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》并获医院伦理委员会批准。
**2.2. 治疗方案**
治疗前，患者或其监护人签署书面知情同意书。随后患者准备治疗，充分暴露治疗区域，并用黑布遮挡周围正常皮肤。血卟啉单甲醚（上海复旦张江生物医药）以5.0 mg/kg的剂量静脉注射。之后，患者接受532 nm（武汉亚格光电技术有限公司）的光照射18至25分钟，功率密度范围为75至110 mW/cm2。
**2.3. 临床疗效评价**
使用一致的相机参数（EOS 80D; Canon, 东京, 日本）在每次治疗前后拍摄病变数字照片。“临床症状加重”定义为病变与基线相比颜色加深。这些变化由三位独立皮肤科医生通过视觉评估，并通过标准化数字摄影确认。评估在PDT治疗后3个月进行。图1展示了PDT后红斑加重患者与基线相比的情况。
**2.4. 超声检查**
在研究人员所在中心，PDT前不常规进行超声检查，因为PWS主要根据特征性临床特征和病史诊断。在本研究中，仅在已接受多次PDT且随后出现红斑加重的患者中进行超声评估，以进一步评估潜在血管异常。
使用三种设备进行超声检查：配备L38-22探头、频率20-30 MHz的Paragon XHD（科罗医疗有限公司，苏州，中国）；配备22 MHz探头的DUB Skin Scanner（Taberna Pro Medicum, 德国）；或配备L14-5WU线性探头、频率范围11-12 MHz的Mindray Resona 7（迈瑞生物医疗电子股份有限公司，深圳，中国）。
清洁消毒测量区域后，将涂有1-2毫米耦合剂的探头垂直放置在皮肤表面。测量病变和对侧正常皮肤的皮肤厚度、密度、血管直径和深度。使用高频超声的彩色多普勒（CD）模式评估病变和正常皮肤的局部血流灌注，而脉冲波（PW）多普勒模式用于检测血流频谱。计算同一部位三次测量的平均值。
**2.5. 统计学分析**
使用SPSS软件（版本25.0, SPSS Inc, 芝加哥, IL）进行统计分析。定量数据以均值±标准差（SD）表示。采用配对t检验比较正态分布的配对数据集。
**2.6. 可能CM-AVM综合征的诊断标准**
诊断标准包括：(1) 超过三个特征性CMs；(2) 一个特征性CM伴有AVM；(3) 一个特征性CM且有CMs家族史，伴或不伴AVMs。符合上述任一标准的患者可诊断为可能CM-AVM综合征。
**3. 结果**
**3.1. 人口统计学和临床特征**
在研究人员所在中心接受PDT治疗的约1500名PWS患者中，20例（1.33%）出现治疗后红斑加重，其中16例临床和超声资料完整的患者纳入本研究。其中12例（75.00%）为男性，62.50%年龄在3至6岁之间。15例患者（93.75%）被归类为粉红型。其中3例（18.75%）病变位于面部中部，7例（43.75%）位于面部外周。平均病变大小为58.12 ± 34.66 cm2，8例患者（50.00%）病变大于64 cm2。关于PDT治疗次数，7例患者（43.75%）接受一次PDT，4例（25.00%）接受两次，5例（31.25%）接受三次或更多。在既往治疗史方面，12例患者（75.00%）没有既往治疗，4例（25.00%）既往接受过PDL治疗。人口统计学特征总结于表1。
PDT后红斑加重患者的临床特征如表2所示。所有病变均为先天性且出生时存在，无其他综合征证据。临床特征包括18.75%患者皮肤温度升高，37.50%病变周围有苍白边缘。颜色饱和度不均匀（定义为病变内颜色强度不均匀）在13例患者（81.25%）中观察到（图1）。此外，9例病变（56.25%）呈群岛样边界，10例病变（62.50%）边界模糊。
**3.2. 超声特征**
使用Mindray Resona 7低频超声设备对11例患者进行超声检查。结果显示，与对侧正常皮肤相比，PMs的皮肤和皮下组织厚度增加。在彩色多普勒血流成像（CDFI）模式下，病变和正常皮肤的真皮中均未观察到异常回声或畸形血管。然而，PMs的皮下组织中血流信号增加。在脉冲波（PW）多普勒模式下，研究人员观察到PMs下方皮下组织中出现高速低阻的动脉血流频谱，提示PMs下方存在潜在AVM（图1）。
为进一步阐明患者的超声特征，研究人员使用Paragon XHD和DUB Skin Scanner设备检查了其中6例患者。使用Paragon XHD设备评估的可能CM-AVM综合征患者病变皮肤与正常皮肤的超声结果比较总结于表3。PMs的皮下组织显著增厚，平均厚度为3.878 ± 0.901 mm，而正常皮肤为2.784 ± 0.740 mm（P=0.004）（图2）。彩色多普勒超声检查显示，与正常皮肤相比，PMs真皮中血流信号增加（图2,5）。此外，PW多普勒超声检查显示PMs下方真皮中出现高速低阻的动脉血流频谱（图3），提示真皮中存在AVM。此外，PW多普勒超声检查显示PMs下方皮下组织中出现AVM波形，支持皮下组织中存在AVM（图4,5）。使用Paragon XHD设备，研究人员观察到皮下组织中血管显著扩张。PMs皮下组织中的平均血管直径为1.411 ± 0.554 mm，而正常皮肤为0.667 ± 0.405 mm，差异无统计学意义（P>0.05）。PMs皮下组织中的平均血管深度为2.890 ± 0.739 mm，而正常皮肤为1.933 ± 0.119 mm，差异无统计学意义（P>0.05）（图3）。
此外，使用DUB Skin Scanner设备评估的患者正常皮肤与病变皮肤超声特征比较见表4。6例病变的平均皮肤厚度为1.082 ± 0.151 mm，显著大于正常皮肤厚度0.918 ± 0.097 mm（P=0.011）。病变的平均皮肤密度为43.455 ± 10.214，显著低于正常皮肤（P=0.005）。此外，PMs真皮中的平均血管直径为0.871 ± 0.349 mm，显著大于正常皮肤（0.246 ± 0.102 mm，P=0.003）。PMs真皮中的平均血管深度为1.441 ± 0.533 mm，显著深于正常皮肤（P=0.006）（图4,5）。
**3.3. 诊断与临床意义**
在本研究中，所有患者最初均根据临床评估诊断为PWS。治疗后出现临床变化的患者接受了进一步超声评估，结果显示提示CM-AVM综合征。然而，由于缺乏基因检测，无法确诊，因此这些病例被视为可能CM-AVM综合征。同期，无血管异常的典型PWS患者未观察到PDT后红斑加重。
**4. 讨论**
CM-AVM综合征仍未被充分认识。在本研究中，研究人员提出PDT后红斑加重可能归因于CM-AVM，并回顾了可能CM-AVM综合征患者的临床和超声特征。临床上，病例表现出关键特征，包括颜色饱和度不均匀、群岛样边界、温热、边界模糊以及病变周围苍白边缘。这些发现与先前研究报告的CM-AVM综合征临床特征一致。为进一步研究，研究人员使用低频超声设备识别了最初诊断为粉红型PWS但后来重新归类为可能CM-AVM综合征患者的超声特征。识别出的超声特征包括皮肤和皮下组织增厚，以及PMs皮下组织较对侧正常皮肤血流信号增加。此外，研究人员使用两台HFUS设备比较了可能CM-AVM综合征患者病变皮肤与正常皮肤的皮肤和皮下组织厚度、血流信号、血管直径和深度。
CM-AVM综合征中PMs的性质仍存在争议。CM-AVM综合征PMs的组织病理学特征与CMs相似，导致其被归类为CMs。然而，越来越多的研究表明，CM-AVM综合征的PMs可被视为早期AVMs。一项回顾性研究提示，PMs在组织学和免疫组织化学上更类似于AVMs而非CMs。此外，一项病例报告使用低频超声发现PMs下方脂肪组织中存在AVMs，提示潜在AVMs可表现为CM-AVM综合征的PMs。一项儿科病例系列研究显示，使用HFUS在CDFI模式下观察到PMs下方真皮中下层和皮下组织中存在扩张的血管、血流信号增加。这些发现表明，CM-AVM综合征的PMs可能作为静态皮下AVMs的皮肤标志物而非CMs。在本研究中，使用低频超声在可能CM-AVM综合征患者PMs下方的皮下组织中发现血流信号增加并伴有AVM频谱。这些发现与先前研究一致。
除了血流信号增加，本研究中可能CM-AVM综合征患者PMs的皮肤和皮下组织增厚。与研究人员发现一致，先前研究表明，PWS病变的特征是灰阶低频超声下皮肤和皮下组织较正常皮肤增厚。组织病理学分析进一步支持CM-AVM综合征的PMs以真皮浅层毛细血管和小动脉数量增加为特征。然而，低频超声只能检测皮下组织中的血流信号，由于其分辨率不足，评估真皮的能力有限。研究人员认为，仅依靠低频超声不足以准确区分PWS和可能CM-AVM综合征的PMs。为解决这一局限性，研究人员使用了另外两台HFUS设备作为补充测量，以更好地区分它们，并为PWS和CM-AVM综合征的临床鉴别诊断提供更好的指导。
超声可能为区分典型PWS和与CM-AVM综合征相关的PMs提供有用线索。典型PWS病变通常以主要局限于真皮的均匀低回声增厚为特征，多普勒成像显示低速静脉血流信号。相比之下，本研究中可能CM-AVM综合征患者显示皮肤和皮下组织增厚、血流信号增加以及AVM血流频谱。使用Paragon XHD设备，在PMs真皮中检测到增加的血流信号和AVM血流频谱，而在粉红型CMs的真皮中仅可检测到静脉血流信号。这些发现表明，HFUS可通过评估局部血流灌注和检测血流频谱进一步区分CMs和可能CM-AVM综合征的PMs。此外，PMs皮下组织中的血管比正常皮肤更大、更深，但差异无统计学意义，可能由于样本量有限。为进一步表征真皮血管形态，使用DUB Skin Scanner显示PMs真皮中的血管比正常皮肤更大、更深。总体而言，这些发现表明超声可能有助于PWS和可能CM-AVM综合征的鉴别诊断，并帮助指导适当的治疗选择。
目前，PDL被认为是治疗以红斑为主要特征的血管病变的标准疗法。在中国，PDT也被用作某些血管畸形（特别是PWS）的替代治疗方式。CM-AVM综合征是否为PDT和激光治疗的禁忌症仍存在争议。先前研究表明，快速流动的血管疾病可能是激光治疗的禁忌症，因为存在AVM进展的潜在风险。然而，两篇病例报告证明了PDL治疗对CM-AVM综合征患者皮肤CMs的安全性和临床疗效。迄今为止，尚无研究评估PDT治疗CM-AVM综合征的有效性。基于研究人员先前的研究，研究人员假设最初诊断为PWS的患者在PDT后出现红斑加重可能与可能CM-AVM综合征相关。可能CM-AVM综合征中PDT后加重的确切机制尚不清楚。尽管PDT诱导的炎症反应和血管重塑可能发挥作用，但这些过程与病变进展之间的关系尚未确立，需要进一步研究。因此，研究人员认为PDT可能不适用于可能CM-AVM综合征的患者。然而，对PDT不良反应的确切机制尚不清楚，需要进一步研究来阐明这一问题。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项单中心、回顾性研究，样本量小。其次，无法获得这些患者的基因检测结果以确认CM-AVM综合征的诊断，因此诊断仅限于“可能”分类。需要进一步研究验证研究人员的发现，并更深入地了解CM-AVM综合征。
总之，PDT后红斑加重可能是最初诊断为PWS的患者潜在CM-AVM综合征的临床线索。低频超声可能有助于筛查具有可疑CM-AVM综合征临床特征的患者，以识别潜在AVM并减少误诊，而HFUS提供补充诊断信息。不应推荐PDT治疗可能CM-AVM综合征，需要进一步研究确定CM-AVM综合征更有效的治疗方案。
