不同特异性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂对FcγIIa受体、GPVI及PEAR1介导的血小板聚集作用的比较：及其作为抗血栓治疗药物的潜力

《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》：Comparison of Variably Specific Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors on Platelet Aggregation Mediated by FcγIIa Receptor, GPVI, and PEAR1: Implications for BTKi as Antithrombotic Therapy

　　

摘要

背景

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）被用作治疗因FcγRIIa介导的免疫复合物激活而引发的血栓形成的方法。由于缺乏BTK的患者[X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）]不会出现过度出血现象，高特异性BTKi可能具有抗血栓作用，同时不会增加出血风险。目前我们对BTKi对血小板功能影响的全面了解还不够，尤其是BTKi对与血栓性心血管疾病相关的PEAR1受体信号传导的影响。

研究目的

评估BTK在通过FcγRIIa、GPVI、PEAR1及其他受体引发的血小板聚集中的作用。

研究方法

对对照组患者和XLA患者的血小板使用不同特异性的BTKi进行处理，然后通过光散射聚集测定法和免疫印迹法进行分析。

研究结果

非特异性及高特异性BTKi均能显著抑制由FcγRIIa、PEAR1和GPVI介导的血小板聚集，但对血栓素受体PAR1、α2β1或GPIb/冯维勒布兰德因子则无抑制作用。BTK Y223位点的磷酸化被抑制与血小板聚集被抑制之间存在关联。4名XLA患者的血小板对GPVI和FcγRIIa介导的激活反应明显减弱或完全没有反应。

结论

BTK在通过FcγRIIa、GPVI和PEAR1介导的信号传导中起着重要作用，但还需通过临床研究来确定最适合用于抑制这些受体介导的血栓性疾病的BTKi。

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  布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）对血小板的作用各不相同
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  我们研究了BTKi对通过FcγRIIa、GPVI和PEAR1引发的血小板激活的影响
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  即便高特异性BTKi也能抑制这些受体介导的血小板激活
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  缺乏BTK的血小板对FcγRIIa或GPVI介导的激活反应较弱，而残余的反应也会被BTKi抑制

托马斯·卡蒂卡|洛雷娜·布伊特拉戈|李志红|夏洛特·坎宁安-伦德尔斯|巴里·S·科勒

纽约洛克菲勒大学艾伦与弗朗西丝·阿德勒血液与血管生物学实验室