NALIRIFOX用于日本初治转移性胰腺导管腺癌患者：一项开放标签Ⅱ期研究结果

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：NALIRIFOX in Japanese treatment-na?ve patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: results from an open-label, phase II study

　　

背景

在Ⅲ期NAPOLI-3试验中，脂质体伊立替康（liposomal irinotecan）联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（leucovorin，LV）的方案（NALIRIFOX）与白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）+吉西他滨相比，改善了初治转移性胰腺导管腺癌（metastatic pancreatic adenocarcinoma，mPAC）患者的生存结局。然而，NAPOLI-3未纳入日本研究中心。因此，本研究旨在验证NAPOLI-3中观察到的NALIRIFOX疗效与安全性结果是否适用于日本人群。

材料与方法

在这项仍在进行的开放标签Ⅱ期研究中，初治mPAC患者于日本15个中心接受NALIRIFOX治疗。符合入组条件的患者需具有≥1个可测量转移病灶，美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）为0-1，且初次确诊mPAC至筛选时间≤6周。主要终点为经独立中心评审（independent central review，ICR）判定的客观缓解（objective response，OR）。次要终点包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、安全性及生活质量（quality of life，QoL）。

结果

共41例日本患者接受NALIRIFOX治疗，中位随访时间为12.8个月。17例患者[41.5%]达到OR，ICR评估的DCR为61.0%。中位OS为9.9个月[95%置信区间（confidence interval，CI）7.4-12.9]；6个月OS率为73.2%。ICR评估的中位PFS为4.4个月（95% CI 2.3-7.2）。97.6%的患者发生治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs），最常见的严重TEAEs为食欲下降（22.0%）和中性粒细胞计数下降（17.1%）。整体健康状态相关QoL在整个研究期间得以维持。

结论

在该日本人群中，NALIRIFOX作为mPAC一线治疗的疗效和安全性与NAPOLI-3研究结果一致。

该文发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》，报道了一项在日本人群中开展的开放标签、单臂Ⅱ期临床研究，目的在于验证NALIRIFOX方案用于初治转移性胰腺导管腺癌（mPAC）的一线治疗时，其疗效与安全性是否与全球Ⅲ期NAPOLI-3试验保持一致。胰腺癌是预后极差的消化系统恶性肿瘤之一，转移性胰腺导管腺癌患者的5年生存率极低。由于疾病早期症状隐匿且生物学行为侵袭性强，绝大多数患者在确诊时已处于晚期，因此临床持续需要更有效且可实施的一线系统治疗策略。日本当前mPAC治疗指南推荐对可耐受强化化疗者使用FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，但不同方案之间并无一致性的绝对优势结论。NAPOLI-3证实NALIRIFOX可改善总体生存，但由于该研究中亚洲患者数量有限且无日本中心参与，故仍需在日本人群中进行外部验证，以支持其在本土临床中的可推广性。

本研究由研究人员在日本15个中心开展，纳入年龄≥18岁、经组织学或细胞学确诊、既往未在转移阶段接受治疗的mPAC患者。患者需在筛选前≤6周内完成转移性疾病初诊，具有至少1个符合RECIST v1.1标准的可测量转移病灶，且ECOG PS为0-1。治疗方案采用与NAPOLI-3相同的NALIRIFOX框架，但基于日本临床实践，以左旋亚叶酸（levoleucovorin，LLV）替代LV。主要终点设定为ICR评估的客观缓解率，次要终点包括缓解持续时间、起效时间、疾病控制率、PFS、OS、安全性、QoL以及药代动力学（pharmacokinetics，PK）指标。研究结果显示，NALIRIFOX在日本初治mPAC患者中具有与NAPOLI-3总体相近的抗肿瘤活性和安全性特征，未发现新的安全性信号，且患者总体生活质量在治疗过程中总体保持稳定。这一结果支持该方案作为日本初治mPAC患者一线治疗选择的临床应用价值。

本研究主要采用以下关键技术方法：其一，为日本15中心开放标签、单臂Ⅱ期临床试验设计，入组41例初治mPAC患者；其二，疗效依据RECIST v1.1标准，通过独立中心评审（ICR）及研究者评估进行肿瘤反应判定，并以Kaplan–Meier法分析OS和PFS；其三，安全性按不良事件、实验室检查、心电图和ECOG PS动态评估，分级标准为CTCAE v5.0；其四，生活质量采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）评价；其五，采集全血样本进行伊立替康、SN-38及奥沙利铂的药代动力学分析，并结合既往建立的人群药代动力学模型进行暴露评估。

Patients

研究共筛查48例患者，最终41例初治mPAC日本患者接受NALIRIFOX治疗。数据截止时，4例仍在治疗中，37例已停药，36例进入随访。中位随访时间为12.8个月。患者接受治疗的中位持续时间为16.9周，中位治疗周期数为4.0个。各药物总体相对剂量强度较高，脂质体伊立替康、奥沙利铂、LLV及5-FU的平均相对剂量强度均在96%上下，提示多数患者可维持计划治疗强度。基线特征显示患者中位年龄60岁，ECOG PS为0者占68.3%，肝转移为最常见转移部位。

Clinical activity of NALIRIFOX in Japanese patients

在41例接受治疗患者中，ICR评估的OR率为41.5%，研究者评估为39.0%。敏感性分析中，无论在可评估反应集还是符合方案集，OR率结果均与主分析一致，说明主要疗效结果具有稳健性。ICR评估的DCR为61.0%，中位起效时间为2.0个月。17例获得客观缓解的患者中，10例出现缓解终止事件，均由疾病进展所致；中位缓解持续时间为7.3个月。该部分结果表明，NALIRIFOX在日本初治mPAC患者中具有明确的肿瘤缩小活性，且缓解可维持一定时间。

Survival outcome

生存分析基于研究期间发生的27例死亡事件。接受NALIRIFOX治疗的日本患者中位OS为9.9个月，6个月和12个月OS率分别为73.2%和36.4%。ICR评估的中位PFS为4.4个月，研究者评估的中位PFS为5.6个月。研究人员在讨论中指出，尽管本研究PFS数值较NAPOLI-3略低，但OR、OS和缓解持续时间整体与NAPOLI-3具有临床一致性；在样本量较小的单臂研究中，少数未应答患者较早进展可显著影响Kaplan–Meier中位数估计，因此这一差异应谨慎解读。

Safety and tolerability of NALIRIFOX in Japanese patients

安全性方面，97.6%的患者发生TEAEs，95.1%的患者出现被判定与NALIRIFOX相关的不良事件。最常见的任意级别TEAEs为食欲下降、腹泻和中性粒细胞计数下降。43.9%的患者使用洛哌丁胺治疗腹泻，39.0%的患者接受粒细胞集落刺激因子处理粒细胞减少。最常见的3-4级TEAEs包括食欲下降、中性粒细胞计数下降、贫血、低白蛋白血症、中性粒细胞减少、肺炎和白细胞计数下降。56.1%的患者出现严重TEAEs，其中24.4%被认为与NALIRIFOX相关。导致方案内任一药物减量的TEAEs发生于56.1%的患者，而因TEAEs停用脂质体伊立替康者仅2例。研究期间有1例患者死于脓毒症，但被判定与研究治疗无关。总体而言，研究未观察到新的安全性信号。

QoL

生活质量评估显示，整体健康状态/QoL在整个研究期间保持稳定。情绪、认知和社会功能评分亦得到维持，提示治疗期间患者心理社会健康总体未明显受损。若干症状维度如恶心呕吐、疼痛、失眠、便秘及经济困难总体稳定；疲乏、呼吸困难、食欲丧失和腹泻在治疗结束时出现恶化。其中腹泻评分在多个时间点持续升高，提示该症状负担在治疗过程中需要重点监测与干预。

Pharmacokinetics

药代动力学分析纳入40例患者。脂质体伊立替康输注结束时，伊立替康及其活性代谢物SN-38的中位血浆浓度分别为24 200 ng/ml和2640 pg/ml；奥沙利铂在输注后中位血浆浓度为1650 ng/ml。模型预测的稳态中位C_max方面，伊立替康为19.0 μg/ml，SN-38为3.60 ng/ml；稳态曲线下面积分别为2.50 μg × week/ml和2.40 ng × week/ml；伊立替康中位半衰期t_1/2为1.0天。探索性分析提示，伊立替康或SN-38暴露水平越高，发生≥3级中性粒细胞减少的概率越高；但由于≥3级腹泻事件仅2例，无法就腹泻与暴露关系得出结论。平均血浆浓度与OS/PFS之间未见统计学显著相关性。

Discussion

讨论部分强调，本研究中NALIRIFOX在日本人群中的OR率与NAPOLI-3高度接近，6个月OS率也与NAPOLI-3相似，支持其跨人群疗效一致性。尽管PFS数值偏低，但研究人员认为更可能与小样本背景下少数早期进展病例对中位数估计的影响有关，而非明确提示日本人群疗效下降。安全性谱与全球NAPOLI-3总体一致，但日本患者中中性粒细胞减少发生率更高、胃肠道事件发生率相对更低。研究援引既往资料指出，亚洲人群中UGT1A1?6多态性更常见，可能影响SN-38暴露并增加中性粒细胞减少风险，但本研究相关基因型频率较低，不能据此作出确定判断。药代动力学结果提示日本患者伊立替康半衰期较短，与既往亚洲人群总伊立替康清除较高的报道一致，但其与疗效结局之间未建立显著关联。研究同时指出，开放标签和单臂设计可能带来偏倚，且本研究患者较NAPOLI-3更年轻、转移灶更少、ECOG PS 0比例更高，这可能限制直接可比性。

研究结论部分可译为：综上所述，本研究所报告的数据与NALIRIFOX在NAPOLI-3全球临床试验人群中的既往结果相似，支持该方案用于日本初治转移性胰腺导管腺癌患者。