综述：围手术期化疗免疫治疗胃癌食管腺癌随机对照试验中无事件生存与总生存关系的评估

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Assessing the relationship between event-free and overall survival in randomized controlled trials of perioperative chemoimmunotherapy in gastroesophageal cancers

　　

背景：围手术期化疗联合免疫检查点抑制剂（chemo-ICI）是非转移性胃食管腺癌（GEA）的全球标准治疗。无事件生存（EFS）是该背景下常用的终点指标，但其作为总生存（OS）替代终点的有效性在化疗免疫治疗时代尚未得到验证。材料与方法：研究人员开展了一项系统评价，纳入评估胃食管腺癌新辅助或围手术期治疗的随机对照试验（RCT）。采用加权线性回归分析已发表的风险比（HR），以评价EFS与OS的相关性，依据德国卫生服务质量与效率研究所（IQWiG）标准判定替代强度，并针对肿瘤部位异质性、单纯围手术期全身治疗及明确定义的EFS进行了敏感性分析。结果：主要分析共纳入30项试验、11 453例受试者。试验水平分析显示EFS与OS呈显著正相关（P < 0.001），相关系数（R）为0.83。替代阈值效应（STE）分析确定EFS的HR ≤ 1.18时，其OS的HR的95%置信区间下限可排除1.0。各项敏感性分析中EFS与OS的替代关系均保持一致。结论：在现代非转移性胃食管腺癌的围手术期随机对照试验中，EFS在试验水平上可作为OS的有效替代终点，支持将中间终点用于新药研发及监管决策。

引言

胃、胃食管结合部及食管腺癌（统称GEA）是具有高发病率与死亡率的侵袭性恶性肿瘤。局限性疾病的手术切除是治疗基石，但复发率居高不下，高达60%的患者在根治性术后5年内出现复发。围手术期化疗及含放疗策略虽优于单纯手术，总生存（OS）仍不理想，5年OS率为40%–50%。晚期疾病中，生物标志物导向的治疗（包括免疫治疗和HER2导向治疗）已显著改善预后；近期试验正将这些疗法前移至早期阶段。MATTERHORN III期试验证实，在可切除胃癌（GC）或胃食管结合部（GEJ）癌的标准围手术期FLOT方案（5-氟尿嘧啶、多西他赛、奥沙利铂）上加用抗PD-L1药物度伐利尤单抗，可显著改善无事件生存（EFS）与OS。OS是确立疗效的金标准，但需大规模试验及长期随访。随着领域快速发展，学界日益关注EFS、无病生存等中间终点作为OS替代指标的有效性，这类终点有望加速新药审批。Wainberg等曾对15项GC/GEJ腺癌新辅助/围手术期系统治疗试验进行分析（截至2020年），认为EFS是充分的OS替代指标，但该分析未包含免疫检查点抑制剂（ICI）。ICI作用机制及应答动力学独特，对传统细胞毒化疗终点提出质疑；一项晚期实体瘤免疫治疗荟萃分析甚至提示客观缓解率与无进展生存均为不良替代指标。为此，研究人员拟基于现代随机对照试验（RCT）数据（含围手术期免疫治疗），分析可切除GEA中EFS与OS的试验水平替代关系。

材料与方法

检索策略与研究筛选标准：研究人员遵循PRISMA指南进行系统文献检索，纳入同时报告GC、GEJ腺癌及食管腺癌新辅助/围手术治疗EFS与OS风险比（HR）的RCT。检索自数据库建库至2025年11月的Medline、CENTRAL及会议摘要（ClinicalTrials.gov、ASCO、ESMO），检索词涵盖“gastric cancer”“gastroesophageal junction cancer”等主题词与自由词。

研究终点：纳入同时报告EFS与OS及其HR的试验，基于治疗效应（HR）评价试验水平EFS–OS替代关系。预设主要分析尽可能纳入合格研究以保证关联评估稳健性；另预设按EFS定义、试验分期及治疗策略的敏感性分析，以考察关联一致性。

统计分析：采用提取的HR进行试验水平替代评价。对log转化HR行加权线性回归（权重与研究样本量成正比），以适配HR对数尺度分布及试验异质性；回归线95%置信区间（CI）由标准误估计；决定系数（R²）及95% CI通过1000次bootstrap重抽样估计。使用R 4.5.1的boot与ggplot2包，双侧P < 0.05为显著。

试验水平替代评价：采纳IQWiG标准：R的95% CI下限≥0.85为高替代，上限≤0.70为低替代，之间为中等。基于log(HR_EFS)与log(HR_OS)加权线性回归评估关联，预设指标包括：斜率（log(HR_OS)随log(HR_EFS)单位变化的改变量，>1提示强相关但过高可能为离群，<1提示较弱）、截距（基线偏移，近0为最小系统差异）、相关系数（R）、决定系数（R²，解释log(HR_OS)变异的比例）。

结果

检索策略与纳入试验：初检623篇全文与29份会议摘要，经PRISMA 2020流程筛选出30项RCT（11 453例）进入主要分析。发表时间为2010–2025年，多数为III期（19/30，63%），其余为II–III期或II期；覆盖亚洲与西方国家。样本量43–1063例。化疗骨干多为氟嘧啶+铂类，近期5项含ICI、3项含靶向治疗。中位随访9.6个月至12年，28项（93%）≥3年，11项>5年。所有试验均报告OS与EFS的HR。EFS定义多自随机化起算，少数自新辅助始或定义不明。

EFS是GEA中充分的试验水平OS替代指标：主要分析显示EFS与OS治疗效应显著相关。加权线性回归斜率0.68（95% CI 0.50–0.85，P < 0.001），截距?0.04（95% CI ?0.09至0.01，P = 0.09）。模型解释69%的log(HR_OS)变异（R² = 0.69，95% CI 0.44–0.88），对应R = 0.83。替代阈值效应（STE）分析确定EFS的HR ≤ 1.18时，OS的HR的95% CI下限可排除1.0。

EFS与OS在各研究设计、人群及终点定义中保持替代关系：敏感性分析如下。

异质肿瘤部位组：纳入19项不限定单一解剖部位的试验。斜率0.8096（95% CI 0.6362–0.9829，P < 0.0001），截距?0.003（95% CI ?0.052至0.046，P = 0.899），R² = 0.8425（95% CI 0.699–0.9347）即R = 0.92，STE为HR_EFS ≤ 1.08。

严格围手术期设计组：16项专评围手术期化疗试验（排除仅术前/术后设计）。斜率0.6528（95% CI 0.419–0.8866，P < 0.0001），截距?0.0538（95% CI ?0.1121至0.0044，P = 0.06784），R² = 0.6865（95% CI 0.2647–0.9181）即R = 0.83，STE为HR_EFS ≤ 1.272。

随机化定义EFS组：20项明确定义EFS自随机化起算。斜率0.6536（95% CI 0.4551–0.8521，P < 0.0001），截距?0.049（95% CI ?0.1071至0.009，P = 0.093），R² = 0.6691（95% CI 0.32–0.9064），STE为1.272。

三组结果与主要分析一致。附加亚组：新辅助治疗起始定义EFS（斜率0.83，R² = 0.92，STE = 1.145）、III期RCT（斜率0.79，R² = 0.79，STE = 1.113）均维持强关联；免疫为基础亚组（n = 5）关联中等（斜率0.49，R² = 0.62），因样本小未能估算STE。

讨论

MATTERHORN出版及FDA批准围手术期度伐利尤单抗+FLOT后，ICI已成为可手术GEA新标准。多数在研试验（如ASTRUM-006）以EFS为主要/共同终点，故需确证RCT中EFS–OS关系。本研究纳入30项试验（>11 000患者），证实试验水平EFS与OS显著相关（R = 0.83）。采用IQWiG标准示中等偏高相关；敏感性分析（异质部位、单纯围手术期、明确定义EFS）均保留该相关。肿瘤试验中OS高替代罕见，既往Wainberg等报R = 0.72；本研究增补ESOPEC（确立FLOT）、MATTERHORN（度伐利尤单抗+化疗）等变革性试验，即便加入靶向生物药，EFS仍为合理中间终点（中等偏高相关）；限入免疫试验（n = 5）亦保留试验水平替代。局限：EFS定义与随访计划异质（早前试验多自新辅助始，现多自随机化；敏感性分析示自新辅助始相关仍存）；部分含免疫/抗VEGF的小试验限制分层；随访成熟度不一（多数≥3年，仅少数短随访，影响有限）；仅RCT适用试验水平替代，不能直接推及单臂研究。综上，本研究扩展GEA围手术期EFS–OS相关性证据，支持RCT中以EFS为合理OS替代终点，助力新药开发与监管。未来需随抗HER2、抗Claudin-18.2等靶向治疗涌现进一步验证，且应评估单臂设计中替代终点以免过度泛化。

致谢

资金：无声明。利益冲突：NT获多家药企讲者酬金；SJK任多家企业顾问/接受机构研究资助/无酬任职NCCN指南等；其余作者无冲突。

补充数据

含Supplementary Figure S1–S5及Supplementary Table S1（电子表格）。