《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Incidence, treatment variation, and survival of synchronous head and neck and esophageal carcinomas: a descriptive nationwide cohort study in the Netherlands
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背景：头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）或食管 carcinoma（esophageal carcinoma, EC）患者发生另一部位第二原发瘤（second primary tumor
背景：头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）或食管 carcinoma（esophageal carcinoma, EC）患者发生另一部位第二原发瘤（second primary tumors, SPTs）的风险升高。本研究旨在描述荷兰该类患者的累积发病率、治疗方法及生存情况。患者与方法：这项全国性回顾性队列研究使用国家癌症登记处数据。纳入2012–2023年期间同步发现（间隔<6个月）、潜在可治愈的SPTs［M0 HNSCC 和 c-T1?4aN0?3M0 EC（UICC 第7和第8版）］患者。结果：研究人员纳入134例患者，共278个肿瘤（144个HNSCC，134个EC）。HNSCC患者中SPTs的累积发病率为0.46%，EC患者中为0.82%。在103例同时接受治疗（即制定统一方案处理两个肿瘤）的患者（中位年龄66岁，73%为男性）中，51.5%接受治愈意图治疗，最常见为卡铂/紫杉醇联合根治性放化疗（definitive chemoradiation, dCRT）（74%）。其他治愈性治疗包括放疗、手术，或联合西妥昔单抗的放疗用于HNSCC，以及（内镜）切除术用于EC。其余48.5%仅接受姑息治疗，多为放疗或最佳支持治疗（best supportive care, BSC）。中位总生存期为16个月（95% CI：10?19）。治愈意图治疗组1年和3年生存率分别为74%和31%，姑息治疗组分别为35%和8%。结论：荷兰同步HNSCC?EC SPTs罕见且治疗策略差异大。尽管理论上可治愈，半数患者仅接受姑息治疗。无论治疗方式如何，所有患者生存均较差。在该脆弱人群中，多学科评估和个体化决策对于优化治疗选择至关重要。
研究背景方面，头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）与食管 carcinoma（esophageal carcinoma, EC）均为预后较差的恶性肿瘤，二者拥有共同危险因素如吸烟与饮酒，因此患者在其中一部位确诊后，发生另一部位第二原发瘤（second primary tumors, SPTs）的风险显著升高。目前西方关于同步性（间隔小于6个月）HNSCC与EC双重SPTs的数据有限，且因疾病罕见，尚无公认的首选治疗指南。随着人口老龄化和临床意识提升，HNSCC与EC患病率增加，亟需了解当前临床诊疗模式与治疗结局，以便在预治疗咨询中为这一脆弱人群提供更优决策依据。研究人员开展了一项基于荷兰国家癌症登记处（National Cancer Registry, NCR）的全国性回顾性队列研究，纳入2012年至2023年间同步发现、潜在可治愈（M0 HNSCC及c-T1?4aN0?3M0 EC，依据UICC第7和第8版分期）的SPTs患者，描述其累积发病率、治疗策略及生存情况。研究得出结论：荷兰同步HNSCC?EC SPTs发病率低，治疗差异广泛，近半数潜在可治愈患者仅接受姑息治疗，整体生存差，中位生存期不足2年，低于单一HNSCC或EC肿瘤患者，需谨慎权衡治愈性治疗的可行性与适宜性并进行个体化决策。该论文发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》。
为开展研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：基于荷兰国家癌症登记处（NCR）开展全国性回顾性登记队列研究，数据截止至2024年12月31日来源于荷兰市政人口登记处（Dutch Municipal Population Register, BRP）。研究对象为2012年1月至2023年1月间确诊的同步（彼此间隔<6个月）、潜在可治愈（M0 HNSCC与c-T1?4aN0?3M0 EC，按UICC第7和第8版重新评估TNM分期）的SPTs患者，排除罕见类型及无法治愈者。收集匿名患者特征（性别、年龄、Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）、烟酒使用、死亡信息）、肿瘤特征（部位、组织形态、TNM分期、口咽癌人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）状态）及治疗类型（放疗、化疗、靶向治疗、放化疗、手术、最佳支持治疗（best supportive care, BSC））。研究终点为同步潜在可治愈SPTs的累积发病率，以及同时治疗（simultaneously treated, ST，指确诊SPT后制定统一方案处理两肿瘤）患者的治疗策略与生存；仅分析ST患者。统计采用Kaplan–Meier曲线描述总生存（overall survival, OS），按治疗意图（治愈vs姑息）及肿瘤分期分层，log?rank检验比较分布，Cox比例风险回归校正年龄、性别及肿瘤分期，连续数据用均值±标准差或中位数［四分位距（interquartile range, IQR）］表示，分类变量用频数与百分比，缺失数据行敏感性分析，显著性设为P<0.05，使用Stata/SE 17.0分析。
研究结果部分保留原文小标题并依其内容总结如下：
Patient characteristics：2012年1月至2023年1月间，研究人员诊断出134例患者共278个潜在可治愈同步肿瘤（144个HNSCC，134个EC），其中103例接受同时治疗（ST）。ST组大多为男性（72.8%），中位年龄66岁［IQR 60?71］，42.7%为当前吸烟者，53.4%有持续饮酒史；30.1%缺失烟酒数据。至SPT诊断的中位时间为22天［IQR 12?38］，自索引原发瘤诊断至首次治疗决策中位52天［IQR 40?67］。非同时治疗（n?ST，n=31）组至SPT诊断时间更长［64天，IQR 50?130］，至首次治疗更短［23天，IQR 20?51］。ST组HNSCC多见于口咽（47.2%），EC多为鳞状细胞癌（78.6%）且位于食管中段（38.8%）；ST组HNSCC多为4期（50%），n?ST组多为1?2期（52.8%），两组EC多为1?2期。
Cumulative incidence：2012?2022年荷兰共诊断29?359例潜在可治愈HNSCC，其中134例伴潜在可治愈食管SPT（0.46%）；16?376例潜在可治愈EC中134例伴头颈部SPT（0.82%）。
Treatment approaches：103例ST患者中，治愈意图治疗53例（51.5%），最常见为根治性放化疗（definitive chemoradiation, dCRT）不伴食管挽救切除（67.9%），dCRT多用卡铂/紫杉醇（32例）；其他治愈方案含dCRT联合HNSCC的放疗、淋巴结清扫、局部切除或激光切除，内镜（ESD/EMR）切除联合HNSCC放疗或dCRT，食管切除联合HNSCC激光、喉切除或西妥昔单抗放疗。姑息治疗50例（48.5%），主要为EC和/或HNSCC放疗（66.0%）、最佳支持治疗（26.0%，其中1例置食管支架）、单纯化疗（6.0%）及超6个月后放化疗（2.0%）。多数BSC因临床状况与合并症（69.2%），少数为患者意愿（30.8%）。治愈组EC腺癌比例高于姑息组（19% vs 6%，P=0.01），鳞状细胞癌比例相近（79% vs 78%），姑息组未指定EC类型更多（16% vs 2%）。
Survival：全部103例患者中位总生存16个月（95% CI：10?19），中位随访70个月（95% CI：43?74）。治愈意图组中位生存21个月（95% CI：17?29），姑息组8个月（95% CI：6?12），P<0.001；治愈组1年、3年生存率73.6% vs 35.0%，31.2% vs 8.2%。按EC分期：1?2期中位18个月（95% CI：9?21），3期12个月（95% CI：7?17），4期仅1例未计算；按HNSCC分期：1?2期21个月（95% CI：12?29），3期11个月（95% CI：4?26），4期15个月（95% CI：8?17）。探索性分析显示EC（P=0.62）与HNSCC（P=0.23）各分期生存分布无显著差异。Cox回归校正年龄、性别及两肿瘤分期后，姑息治疗死亡风险为治愈的2.74倍（95% CI：1.73?4.32，P<0.001）。按EC与HNSCC联合分期（低期1?2 vs 高期3?4）的四组间生存无显著差异（P=0.21）。
讨论部分总结：研究人员指出荷兰同步潜在可治愈HNSCC?EC SPTs累积发病率低于既往报道，可能因仅纳入同步潜在可治愈病例，且研究始于2012年后；EC患者中发现SPTs比例更高，或部分因EC诊断常规行胃镜意外发现早期HNSCC，但队列中多数先诊HNSCC后发现EC，提示另有因素。治疗上，西方数据缺乏，本研究ST比例（76.9%）高于日本研究（9.4%），最常见为dCRT（多用荷兰指南推荐的卡铂/紫杉醇，源于CROSS试验），但与日本常用顺铂/5?FU不同；近半数潜在可治愈者行姑息治疗，原因除合并症与体能更差（治愈组CCI 1?2占42% vs 姑息28%，P=0.42不显著）及1/3 BSC为患者意愿外，可能受扩大照射野等技术可行性影响，但缺乏决策依据数据。生存方面，中位16个月短于荷兰单一非转移EC的20个月及整体HNSCC的5?10年，也短于Chen等匹配单一ESCC的17.2个月；SPT本身似为独立负性预后因素。HPV阴性HNSCC在SPT中比例偏高可能关联更差生存，但HPV缺失多难以定论。治愈意图仍伴2.5倍死亡风险增加，但存在选择偏倚。多原发瘤反映致癌物累积暴露，本队列近半现吸烟、多数饮酒，数据缺失近1/3。各联合分期的生存无差异，强调需整合患者整体评估而非仅凭肿瘤分期判断预后。优势在于首用荷兰最大全国登记库描述该病，弥补以亚洲小样本为主空白；局限为回顾性致烟酒、HPV、治疗细节、决策理由及死因缺失，且筛选为同步、潜在可治愈、ST三类交集，最具决策挑战的人群。临床意义在于为共识达成提供基础，未来需欧洲Delphi会议、前瞻队列、指南与预后模型开发，并以定性研究明确姑息选择动因；当前应多学科讨论并酌情全面老年评估，权衡可行与合意性制定个体化方案。
结论部分原文翻译：荷兰潜在可治愈的同步发生HNSCC与EC SPTs的累积发病率低于既往文献描述，且治疗方法差异广泛。尽管本研究队列仅由理论上可治愈SPTs患者组成，其中近半数仍接受了姑息治疗，这凸显了理论可治愈性与实际治疗方法之间的差距。值得注意的是，预期相对健康的接受治愈意图治疗的患者，其生存仍明显差于单一肿瘤患者。研究结果为当前临床实践提供了宝贵见解，并强调需改善这一常属脆弱人群的预治疗咨询。
