预先存在的COPD对接受免疫治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的有利短期疗效

《Cancer Medicine》：The Favorable Short-Term Efficacy of Preexisting COPD for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Receiving Immunotherapy

　　

背景：预先存在的慢性阻塞性肺疾病（COPD）与非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的临床疗效改善相关。但COPD合并症对接受免疫治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者的影响尚不清楚。方法：研究人员收集了接受卡铂联合依托泊苷（卡铂-依托泊苷，EC组）或Durvalumab联合卡铂-依托泊苷（EC+PD-L1组）作为一线治疗的广泛期SCLC（ES-SCLC）患者。在EC+PD-L1组中，进一步比较了有预先存在的COPD和无预先存在的COPD患者的生存期。结果：本研究共纳入120名符合入选标准的ES-SCLC患者。EC+PD-L1组的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著长于EC组，风险比（HR）分别为0.37（95%置信区间[CI]，0.16–0.88；p=0.001）和0.42（95% CI，0.23–0.77；p<0.001）。研究人员进一步根据COPD状态在EC+PD-L1组和EC组中进行分层。在EC+PD-L1组中，COPD组的PFS显著长于非COPD组，HR为0.57（95% CI，0.35–0.96；p=0.018）。COPD组的客观缓解率（ORR）在数值上高于非COPD组，但差异无统计学意义（p=0.292）。两组间未发现OS获益。结论：预先存在的COPD状态可能与接受ICIs治疗的ES-SCLC患者临床疗效改善相关。

### 论文解读：预先存在的COPD对接受免疫治疗的广泛期小细胞肺癌的短期疗效

#### 研究背景与问题

肺癌是全球和中国的主要死亡原因，常与慢性阻塞性肺疾病（COPD）共存。COPD以进行性气流受限和组织破坏为特征，也是全球发病、死亡和医疗资源使用的主要原因。研究揭示，基于慢性炎症与癌症发展的关联，COPD严重程度与肺癌患病风险之间存在线性关系，COPD患者肺癌发病风险较肺功能正常者增加3至6倍。因此，COPD与肺癌的重叠影响大量患者，预示不良预后，对治疗提出重大挑战，但未得到足够重视。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，多项研究探讨了COPD对接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗患者的影响，发现伴有COPD或肺气肿的NSCLC患者表现出更好的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。其机制尚不清楚，部分归因于COPD肺癌患者中更高的新抗原负荷、不同的遗传变异和通路，以及更高的CD68⁺巨噬细胞和CD8⁺T淋巴细胞水平。然而，关于COPD对小细胞肺癌（SCLC）患者ICIs治疗反应的影响，此前尚无研究探索。

SCLC约占肺癌病例的13%–15%，具有侵袭性，表现为快速增殖、广泛转移和不良预后。广泛期SCLC（ES-SCLC）约占SCLC病例的三分之二。尽管SCLC最初对铂类化疗反应良好，但耐药迅速发生，导致5年生存率低于7%。近期研究显示SCLC具有高突变负荷和广泛的染色体重排，推动了ICIs作为一线标准治疗的发展。鉴于在NSCLC中观察到的COPD与ICIs疗效增强的关联，本研究旨在探讨COPD对接受Durvalumab联合标准化疗的SCLC患者治疗反应的影响。

#### 研究内容与结论

研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2021年1月1日至2024年12月31日期间中国科学技术大学附属第一医院（The First Affiliated Hospital of USTC）的120名ES-SCLC患者，比较接受卡铂联合依托泊苷（EC组）与Durvalumab联合卡铂-依托泊苷（EC+PD-L1组）一线治疗的疗效，并进一步在EC+PD-L1组中根据COPD状态进行分层分析。研究得出以下结论：（1）EC+PD-L1组的中位OS（16.83个月）和PFS（7.73个月）显著优于EC组（10.30个月和5.47个月），HR分别为0.37和0.42。（2）在EC+PD-L1组中，伴有COPD患者的PFS显著长于无COPD患者（HR=0.57），OS无显著差异；ORR在数值上更高但无统计学意义。（3）在EC组中，COPD状态与PFS或OS无显著关联。研究提示，预先存在的COPD状态可能作为ES-SCLC患者接受ICIs治疗反应的潜在预后因素。该论文发表在《Cancer Medicine》。

#### 主要关键技术方法

本研究为回顾性队列研究，样本来源于中国科学技术大学附属第一医院（2021年1月1日至2024年12月31日），共纳入120名ES-SCLC患者。主要方法包括：（1）依据Veterans Administration Lung Study Group分期系统确定ES-SCLC；根据GOLD指南定义COPD（用力呼气量在1秒/用力肺活量<0.70且CT定义的肺气肿）。（2）治疗分组：EC组（卡铂+依托泊苷）和EC+PD-L1组（Durvalumab+卡铂+依托泊苷）。（3）临床评估：通过增强CT和腹部超声每4–6周评估肿瘤反应，根据RECIST 1.1版标准；每4–6个月进行增强脑MRI。（4）统计分析：使用Kaplan–Meier法估计PFS和OS，单变量和多变量Cox比例风险回归模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），χ2检验比较分类变量。

#### 研究结果

**1. 临床特征（Clinical Feature）**
共120名ES-SCLC患者纳入分析，EC+PD-L1组92例，EC组28例。两组基线特征（年龄、性别、吸烟史、脑转移、肝转移、COPD比例、FEV1、FEV1/FVC、DLCO%pre）均衡可比（均p>0.05）。EC+PD-L1组中58%患者伴有COPD，EC组中50%患者伴有COPD。

**2. 总体人群的生存分析（Survival Analysis of the Overall Population）**
单变量分析显示，COPD（HR=0.65，p=0.036）、肝转移（HR=2.07，p=0.003）和EC+PD-L1治疗（HR=0.39，p=0.001）与PFS显著相关。多变量分析证实无肝转移和EC+PD-L1治疗是PFS的独立预后因素。对于OS，单变量分析显示肝转移（HR=3.01，p=0.001）和EC+PD-L1治疗（HR=0.34，p=0.002）显著相关，多变量分析进一步确认其为独立预后因素。

**3. ES-SCLC患者一线EC+PD-L1组和EC组的生存分析（Survival Analysis of EC+PD-L1 and EC Group as First-Line Treatment in Patients With ES-SCLC）**
中位随访10.57个月。EC+PD-L1组中位OS（16.83个月）显著长于EC组（10.30个月），HR=0.37（95% CI 0.16–0.88，p=0.001）。EC+PD-L1组中位PFS（7.73个月）显著长于EC组（5.47个月），HR=0.42（95% CI 0.23–0.77，p<0.001）。亚组分析显示大多数预设亚组（除女性、脑转移、肝转移和非COPD患者）均观察到PFS获益，而COPD和非COPD亚组间存在差异性的治疗获益，提示需进一步探索。

**4. EC+PD-L1组和EC组中COPD与非COPD患者的PFS和OS的Kaplan–Meier曲线（Kaplan–Meier Curves of PFS and OS in Patients With and Those Without COPD in the EC+PD-L1 Group and EC Group）**
在EC+PD-L1组中，COPD患者的PFS显著长于非COPD患者，HR=0.57（95% CI 0.35–0.96，p=0.018），但OS无显著差异。在EC组中，COPD状态与PFS或OS均无显著关联。

**5. 肿瘤反应（Tumor Response）**
EC+PD-L1组ORR为57.6%，EC组为46.4%（p=0.298）。在EC+PD-L1组中，COPD组ORR（数值上）高于非COPD组，但差异无统计学意义（p=0.292）。

**6. 不良事件（Adverse Events）**
EC+PD-L1组3/4级肺炎发生率5%（5例），EC组4%（1例）。血液学毒性中，最常见3/4级事件为中性粒细胞减少症，其次为贫血和血小板减少。在EC+PD-L1组中，伴有COPD患者3/4级肺炎发生率为6%（3例），无COPD患者为5%（2例）；EC组中分别为7%（1例）和0%（0例）。

#### 讨论与结论

讨论部分指出，本研究首次在ES-SCLC患者中显示共存COPD与ICIs反应改善的关联。研究结果与CASPIAN试验一致，证实免疫治疗联合化疗相比单纯化疗在PFS和OS上的获益。进一步分析显示，COPD仅在免疫治疗队列中（而非化疗队列）与PFS改善相关，提示COPD可能作为免疫治疗反应的潜在预后因素。该发现与NSCLC中的荟萃分析结果部分一致，后者发现预先存在的COPD和CT定义的肺气肿在免疫治疗时代与良好临床疗效相关。其机制可能涉及COPD患者肿瘤微环境中更高的PD-L1表达和CD8⁺T细胞浸润，但SCLC中具体机制仍需进一步研究。研究局限性包括单中心、回顾性设计、样本量小导致亚组统计效力不足（post hoc power=59%）、未报告PD-L1状态（但CASPIAN和IMpower133研究显示生存获益与PD-L1状态无关）。此外，COPD患者中检查点抑制剂肺炎（CIP）发生率相对较高，但既往研究对此存在争议。

**研究结论（翻译）：**
总之，本研究发现COPD状态可能作为ES-SCLC人群接受免疫治疗反应的潜在预后因素，COPD组显示出显著改善的PFS和更高的客观缓解率。