《Sleep Medicine》：Emerging mechanisms in restless legs syndrome: Revisiting pathophysiology over the past 10?years
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摘要不安腿综合征是一种神经系统疾病，其特征为患者有难以抑制的移动双腿的冲动，这种症状在休息时和夜间通常会加重。该疾病会严重影响患者的睡眠质量和生活品质。尽管已有多种药物治疗方法，但许多患者的长期症状控制效果不佳，这可能反映出人们对不安腿综合征发病机制的理解还不够全面。本研究通过P
摘要
不安腿综合征是一种神经系统疾病，其特征为患者有难以抑制的移动双腿的冲动，这种症状在休息时和夜间通常会加重。该疾病会严重影响患者的睡眠质量和生活品质。尽管已有多种药物治疗方法，但许多患者的长期症状控制效果不佳，这可能反映出人们对不安腿综合征发病机制的理解还不够全面。本研究通过PubMed、Scopus和Google Scholar进行了文献综述，筛选了2015年至2025年间的相关文献，重点关注具有里程碑意义的临床试验、神经影像学研究以及发病机制相关研究。通过对这些数据的研究，我们找到了关于不安腿综合征病理生理学的共性结论及新发现。目前得到较多支持的发病机制包括多巴胺能功能异常、纹状体多巴胺受体活性改变、大脑铁代谢异常，以及与腺苷功能减退相关的谷氨酸过度活跃状态。遗传易感性和昼夜节律调控似乎也对该疾病的发作有一定影响。最新研究提示，腺苷信号传导可能发挥着新的作用，它或许可以通过调节腺苷来连接多巴胺能通路和铁代谢通路。在过去十年中，神经影像学和分子生物学研究的进展使得人们对不安腿综合征病理生理学的理解超越了传统的多巴胺和铁代谢模型。新兴的腺苷功能减退假说或许能为解释不同患者的治疗反应差异和疾病进展规律提供统一的理论框架。未来若能整合这些不同的病理机制，将有助于开发出更具针对性和持久效力的治疗方法。本综述总结了过去十年的研究成果，分析了当前不安腿综合征病理生理学模型的发展历程，指出了那些关键机制研究结果仍存在不一致之处，同时也明确了未来需要重点研究的领域。
引言
据估计，全球范围内患有临床显著程度不安腿综合征的患者占比约为4.6%，而在美国，每年约有300万人受此疾病困扰[1]。尽管该疾病较为常见，但其病理生理机制至今仍未被完全阐明，已知涉及多种机制，包括兴奋性通路功能亢进和/或抑制性通路功能减退。目前一线治疗手段——多巴胺激动剂的一个主要局限性在于会出现症状加重现象，即症状会在一天中更早出现，并蔓延到之前没有症状的肢体部位。因此，许多患者的长期症状控制效果不佳，这会导致他们的睡眠质量和整体生活品质受到严重影响。由于人们对不安腿综合征病理生理机制的了解有限且不够精确，临床医生和患者在实现疾病长期缓解方面常常面临困难。因此，本研究的目的是总结过去十年（2015–2025年）间发表的关于不安腿综合征病理生理学的现有研究证据，以此找出潜在的治疗靶点，并明确未来需要进一步研究的领域。
不安腿综合征主要分为两种类型：特发性（原发性）和继发性。特发性不安腿综合征通常在较年轻时发病，多数情况下发病年龄在45岁之前[2]。而继发性不安腿综合征则常与妊娠、终末期肾病、缺铁等基础疾病相关。在美国，大约300万不安腿综合征患者中，女性和白人患者的发病率高于男性和非裔美国人[2]。值得注意的是，11%到29%的孕妇会出现不安腿综合征症状。这一群体的患病率是非孕妇的三倍，症状在妊娠晚期最为常见。
不安腿综合征是一种慢性感觉运动障碍，其特征为患者有强烈的移动双腿的冲动，通常还会伴有爬行感、蠕动感或牵拉感等不适感觉，这些感觉往往出现在身体深层组织中[3]。该疾病的诊断依据是国际不安腿综合征研究组制定的标准。除了强烈的无法抗拒的移动双腿的冲动外，该疾病的症状还遵循昼夜节律，在傍晚和夜间会加重，而通过行走或伸展身体等活动可以暂时缓解这些症状。这些症状无法用其他医学或行为方面的问题来完全解释[3]。许多患者反映，睡眠不足会加剧不安腿综合征的症状，从而形成一种恶性循环，使症状严重程度及相关的并发症愈发严重。
章节节选
研究方法
为了寻找研究不安腿综合征病理生理学的相关文献，我们进行了文献检索。检索工作是通过PubMed、Scopus、Google Scholar，以及2015年至2025年3月间发表在《JAMA》杂志上的文章来进行的。检索词包括了“不安腿综合征”“RLS”“病理生理学”“多巴胺”“铁代谢”“遗传学”“腺苷”“谷氨酸”“昼夜节律”“周围神经病变”以及“神经影像学”等词汇的组合。
随后对符合条件的文章进行了筛选
铁代谢异常
多项实验研究表明，即使患者的周围血液中铁含量正常，其中枢神经系统中的铁含量却较低。Early等人[4]发现，与健康人群相比，不安腿综合征患者的脑脊液中的铁蛋白含量明显更低，而转铁蛋白含量则更高，这表明尽管血清中的铁蛋白和转铁蛋白水平正常，但患者存在中枢神经系统铁缺乏的问题。这一现象暗示着铁元素向大脑输送过程中存在某种问题
血脑屏障中的铁转运：一个尚未完全弄清楚的机制
一个尚未解决的核心问题是，为什么在特发性不安腿综合征患者中，尽管周围血液中的铁储备正常，但大脑中的铁含量却偏低。尸检研究显示，大脑微血管和脉络丛中的铁转运蛋白表达存在异常，这表明血脑屏障功能紊乱可能是导致这一现象的关键机制。最近的一项研究发现，不安腿综合征患者的脑脊液会通过干扰转铁蛋白受体1（TfR1）的调控——具体来说是通过miR-124-3p来降低血脑屏障内皮细胞对铁的吸收
结论
不安腿综合征是一种由中枢神经系统铁缺乏、多巴胺能功能失调以及敏感的感觉运动网络共同导致的多因素神经系统疾病，越来越多的证据表明腺苷信号传导在该疾病中起着至关重要的作用。一个能够整合这些不同病理机制的统一模型，可以为理解该疾病的多样性以及指导未来的治疗方法开发提供更为完善的框架。即便患者的周围血液铁含量正常，也不能排除其存在中枢神经系统铁缺乏的可能，而且虽然多巴胺能类疗法
CRediT作者贡献说明
塔尼娅·贝克：概念构建、研究方法设计、项目管理、资源协调、初稿撰写、论文修订与编辑。田佳：研究实施、资源协调、初稿撰写。卡莉·克雷默：项目管理、资源协调、初稿撰写。张珍妮：资源协调、初稿撰写。帕梅拉·金德：概念构建、研究方法设计、论文修订与编辑。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
塔尼娅·贝克|田佳|卡莉·克雷默|张珍妮|帕梅拉·金德
美国蒙大拿州比灵斯市Rocky Vista路4130号，Rocky Vista大学骨科医学院，邮编59106
