长期效果：引入新型催眠药对苯二氮?受体激动剂（BZRA）催眠药使用者的长期影响

《Sleep Medicine》：Long-term effects of introducing novel hypnotics to users of benzodiazepine receptor agonist hypnotics

　　

背景：苯二氮?受体激动剂（BZRA）的长期使用用于失眠会导致多种不良事件，如依赖和认知障碍。新型催眠药更安全，但从BZRA转换困难。研究人员旨在阐明引入新型催眠药对BZRA减量的影响，重点考虑既往BZRA使用时间。方法：一项在日本两家医院进行的回顾性队列研究，评估了2021年5月1日至2022年4月30日期间开始使用新型催眠药的BZRA门诊患者。主要结局为1年随访时BZRA催眠药减量（至少减少一种药物）的成功率。使用多变量逻辑回归评估BZRA使用时间与成功减量的关系。结果：共3802名患者接受了5114种催眠药（新型催眠药占38%）；190名患者符合在接受BZRA催眠药时开始使用新型催眠药的标准。随访结束时，46%的患者实现了BZRA催眠药减量。既往BZRA使用时间<1年的患者，其BZRA催眠药减量成功率显著高于使用时间≥1年的患者（69% vs. 36%，p?**论文解读：新型催眠药引入对BZRA催眠药使用者的长期减量效果**

**研究背景与问题**
失眠是成人中高度流行的健康问题，约三分之一的成人存在失眠症状，基于诊断标准的患病率约12%。失眠常转为慢性状态，86%的患者1年后仍有症状，59%的患者5年后仍持续，并增加代谢综合征、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病等躯体疾病风险，以及抑郁、焦虑、酒精依赖等精神障碍风险，降低生活质量。因此，及时有效治疗至关重要。失眠治疗应首先识别并消除干扰睡眠的因素，无效时考虑认知行为疗法（CBT）和药物治疗。CBT是首选，但受限于治疗师可及性、门诊时间和保险限制，当存在这些限制或患者难以坚持CBT时，药物成为标准治疗。

目前失眠药物包括苯二氮?受体激动剂（BZRA）催眠药、双食欲素受体拮抗剂（DORA）、低剂量多塞平和褪黑素受体激动剂（MRA）。BZRA催眠药虽具强效催眠作用，但长期使用存在滥用、习惯化、撤药综合征等风险，尤其在老年人中增加跌倒和认知障碍风险。新型催眠药如DORA和MRA安全性更优，部分研究者建议优先使用DORA管理失眠。然而，实际临床中，已接受BZRA催眠药的患者转换至新型催眠药常较困难。既往观察性研究报道，转换后1-6个月内43-76%的患者成功转换，但长期效果仍不明确。因此，研究人员开展临床流行病学研究，旨在明确新型催眠药对BZRA催眠药使用者减量或停药的影响，并考虑既往BZRA使用时间的差异。该论文发表于《Sleep Medicine》。

**关键技术与方法**
研究采用回顾性队列设计，样本来源为日本京都两家综合医院（总床位1461张，日均门诊2223人次）。纳入2021年5月1日至2022年4月30日期间所有门诊催眠药处方，共3802名患者，从中筛选出在已使用BZRA催眠药基础上新开始新型催眠药的190名患者。主要终点为1年随访时BZRA催眠药减量（至少减少一种药物，包括完全停药）的成功率。通过电子病历提取处方信息，并评估患者年龄、性别、精神科诊断、BZRA使用史（按规律使用时间分为非规律使用、<1年、1-5年、≥5年）、合并症（查尔森合并症指数，CCI）及合并精神药物等。使用多变量逻辑回归分析BZRA使用史与减量成功的关系，校正变量包括BZRA使用时间、BZRA催眠药使用模式（规律/按需）、CCI、精神药物使用及主要处方科室。

**研究结果**
**3.1 全队列人口学特征**：研究期间共3802名患者接受催眠药处方，其中2167名（57%）仅使用BZRA催眠药，1101名（29%）仅使用新型催眠药，534名（14%）两者均使用。平均年龄62.1岁（SD 18.4），女性占58.0%。

**3.2 全队列催眠药处方信息**：总处方5114种催眠药，BZRA催眠药占62%（3178/5114），新型催眠药占38%（1936/5114）。最常用BZRA为溴替唑仑（21%）、唑吡坦（14%）和右佐匹克隆（10%）；新型催眠药中苏沃雷生（18%）、雷美替胺（10%）和莱博雷生（9%）最常见。精神科处方中新型催眠药占53%，非精神科仅占29%。

**3.3 开始新型催眠药的BZRA使用者特征**：190名患者符合标准，平均年龄59岁（SD 17），女性58%。68%既往BZRA使用>1年，39%使用≥5年。28%的患者按需使用BZRA催眠药。73%的患者在1年后仍在该院随访。主要处方科室中精神科占52%。合并精神障碍者占59%，最常见为心境障碍（23%）、神经症性障碍（21%）。中位CCI为3.5（IQR 1-5.25），38%患者的CCI≥3。

**3.4 BZRA催眠药减量及新型催眠药续用成功率**：1年随访时，46%（88/190）的患者实现BZRA催眠药减量，34%（64/190）完全停药，新型催眠药续用率为63%（119/190）。35%（66/190）的患者同时实现减量并继续使用新型催眠药。按既往BZRA使用时间分层，无规律使用或<1年组的减量成功率为69%，而≥1年组为36%（p<0.0001）。多变量逻辑回归显示，以非规律使用为参照，使用1-5年的校正优势比（OR）为0.21（95% CI 0.08-0.56），使用≥5年的OR为0.16（95% CI 0.06-0.43），两者均显著降低。

**讨论与结论**
研究表明，新型催眠药在BZRA使用者中可促进BZRA减量，但成功率随既往BZRA使用时间延长而急剧下降。近40%的催眠药处方为新型催眠药，反映其在日本两家综合医院中日益普及，但非精神科处方中新型催眠药比例仍较低（29% vs. 精神科53%）。既往研究报道转换至苏沃雷生、莱博雷生等药物的1-6个月成功率较高（43-76%），但本研究1年随访的减量成功率（46%）和续用率（63%）显示长期效果逐渐下降，符合临床实践中患者可能因睡眠不满意而换回BZRA的观察。

**研究结论**：对接受BZRA催眠药的患者使用新型催眠药可能有助于减少BZRA催眠药的使用，但长期BZRA使用者的减量成功率显著较低。随着患者年龄增长，BZRA相关不良事件风险增加，因此在开始新催眠药治疗时，应优先选择相对易于停药且安全性更高的药物。即使使用BZRA催眠药，注意避免长期使用可能有助于患者失眠药物治疗的长期安全性。

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