推进新生儿护理：一种用于神经系统疾病早期诊断的非侵入性、非接触式方法

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Advancing neonatal care: A non-invasive, contactless method for early diagnosis of neurological disorders

　　

由围产期脑损伤导致的早产儿新生儿脑病是导致长期残疾的主要原因之一，尤以脑瘫为甚。早期诊断是改善预后与生活质量的关键。早产儿因围产期脑损伤所致脑瘫的早期识别仍具挑战，在生后前三年内难以区分短暂性发育延迟与永久性神经功能缺损。基于代谢物的诊断或可弥补这一缺口。本研究中，研究人员对71名新生儿的呼出气进行红外光谱分析，以识别可能与特定生理及神经系统状况相关的代谢物。检测到与丙酸乙酯及丁酸甲酯一致的光谱特征，二者均与可能的生理及神经系统状况存在相关性。

研究背景与意义

新生儿脑病（neonatal encephalopathy）源于不成熟大脑的创伤与异常发育，临床表现高度异质，可导致不同程度运动障碍及认知、感知、言语缺陷与癫痫，最严重结局为脑瘫（cerebral palsy, CP）。早产儿主要受脑成熟障碍致白质损伤如脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）影响，足月儿则以灰质缺氧缺血病变为著。目前，静态围产期脑损伤所致脑瘫的早期诊断困难，因生后前三岁内无法可靠区分短暂发育延迟与持久缺损，故在矫正月龄6个月前确诊仍具难度。现行诊断金标准结合足月等效年龄磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、Hammersmith新生儿/婴儿神经学检查（Hammersmith Neonatal/Infant Neurological Examination, HNNE/HINE）及定性全身运动评估（General Movement Assessment, GMA），其中GMA在“不安运动”期预测准确性高但依赖检查者经验。因此，亟需安全、可靠、非放射、非侵入、非接触的早期诊断方法。基于代谢物的气相生物流体分析，尤其是呼出气中挥发性有机化合物（Volatile Organic Compounds, VOCs）分析，因采样非侵入、成本低且易获取而具潜力。红外（Infrared, IR）光谱利用分子基本特征实现疾病特异性分子指纹快速可靠检测，本研究旨在评估其在早产儿神经系统结局早期检测中的潜力，并为识别早期诊断生物标志物奠定基础，同时与HINE、HNNE、GMA等临床回顾性测试比较以强化转化相关性。该论文发表在《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》。

主要关键技术方法

研究人员在德国埃森大学医院招募71名新生儿（50名早产儿、21名足月儿），于2022年4月1日至2023年1月24日开展前瞻性队列观察研究。由训练有素医师被动收集呼出气样本，4℃储存转运至慕尼黑大学物理系。使用傅里叶变换红外（Fourier-transform infrared, FTIR）光谱仪（Vertex 70, Bruker）在500–4000 cm^?1波数范围、0.5 cm^?1分辨率下测量，采用2 L多通White池（有效光程4 m），每谱平均100次扫描。原始光谱按样品蒸气压归一化，进行三阶基线校正，检测限（limit of detection, LOD）达10 ppb。光谱比对参考PNNL、HITRAN、NIST数据库及量子化学谱，定量采用最小均方拟合，未使用AI技术。部分新生儿进行纵向追踪，并与HNNE等临床评分对照。

研究结果

3. Results and discussions

研究人员对71名新生儿呼出气分段分析并叠加比较各组平均光谱，同时对接受抗生素、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）及呼吸支持亚组分析。图2显示各新生儿组平均红外吸收光谱叠加，甲烷（CH₄）三重简并基频ν₄弯曲振动模式在各组完美重叠，证实甲烷生成无代谢差异。而在甲烷不对称伸缩模式ν₃（近3000 cm^?1）的P支（2800–3000 cm^?1）区域，n₃组出现显著差异。逐样本分析发现该升高源于双胞胎新生儿nn14与nn15，扣除参考甲烷光谱后残差特征与丁酸甲酯（methyl butyrate）吻合，连续三日监测吸收强度稳定。另四名其他组别新生儿亦现微弱P支升高，扣除甲烷后现相似分子特征但强度低。极高早产儿呼出气丁酸甲酯浓度升高或与其不成熟代谢及发育中肠道菌群有关，由肠道细菌发酵异亮氨酸等产生，反映代谢应激与菌群发展。此外，在1175–1210 cm^?1范围，两名新生儿nn17（极度早产，GA 24⁺¹周，BW 690 g）与nn18（very preterm, GA 31⁺³周，BW 1470 g）现特异光谱改变。nn17光谱与酮类（ketone）一致，nn18与丙酸乙酯（propionic acid esters）一致。既往成人CP研究亦在呼出气检出丙酸乙酯与乙基丙酸酯、丙酸丙酯及甲基乙烯基酮改变，CP患者尸检脑组织亦现酮体与丙酸酯代谢改变，血脑屏障受损可致化合物蓄积经肺排出。回顾临床评估显示此二例HNNE评分提示可能神经异常，其一后被认定CP高风险。主成分分析（principal component analysis, PCA）在1187 cm^?1附近进行，足月儿（绿圈）PC值近(0,0)且紧密，提示丙酸极低或无；晚期与早期早产儿（蓝、橘）微分散；very preterm与extremely preterm（灰、红）散射大。nn17的PC点孤立于椭圆边界外远处，椭圆外临床调查示部分新生儿有神经异常，但界定健康与潜在CP边界尚需大样本。nn50、nn51多次采样PC聚类证实采样重现性与代谢稳定性。

讨论部分总结与研究结论翻译

讨论指出，个体代谢变异而非组别一致差异显著，双胞胎丁酸甲酯特征或反映遗传代谢过程，尚无特定生理神经状况与之明确关联。1187 cm^?1附近丙酸乙酯与酮类特征与围产期脑损伤强相关，两名极度早产例中HNNE评分异常且其一三年后被认CP高风险，提示红外光谱识别生理神经问题之潜力，但确立稳健生物标志物需进一步研究。

结论部分翻译如下：

研究人员被动收集71名新生儿呼出气样本并用红外光谱分析以识别代谢物并考察其与各种生理及神经系统状况之关联。按孕龄分五组并与足月参照组比较，未见一致组间差异，但个别新生儿呈现反映其独特生理神经特征之明显代谢模式。两名双胞胎新生儿呼出气约2950 cm^?1处现与丁酸甲酯一致之特征光谱，虽尚未有特定生理神经状况与此代谢物关联，但或反映源自父母之遗传代谢过程。最显著光谱特征现于约1187 cm^?1，该区或关联丙酸乙酯与酮类，此等代谢物与围产期脑损伤强相关。值得注意的是，71名中两名均为极度早产之新生儿现HNNE评分提示可能神经异常，其一于测量活动三年后被认定脑瘫高风险。上述发现提示新生儿呼出气红外光谱有望作为识别生理与神经问题之工具，然需进一步研究以确立与特定状况相关之稳健生物标志物。

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