《Lung Cancer》：Comparative efficacy of taletrectinib versus first-generation TKIs in TKI-na?ve ROS1?+?non-small cell lung cancer: A matching-adjusted indirect comparison
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背景：塔莱替尼是一种下一代选择性ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1 TKI），已获批用于治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（ROS1+ NSCLC）。在缺乏ROS1 TKI之间头对头试验的情况下，研究人员旨在通过一项未锚定匹配调整间接比较（MAIC），比较塔莱替
背景：塔莱替尼是一种下一代选择性ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1 TKI），已获批用于治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌（ROS1+ NSCLC）。在缺乏ROS1 TKI之间头对头试验的情况下，研究人员旨在通过一项未锚定匹配调整间接比较（MAIC），比较塔莱替尼与第一代TKI（克唑替尼和恩曲替尼）在未经TKI治疗的ROS1+ NSCLC患者中的疗效。方法：选取基线协变量进行校正，将TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II（NCT04919811）研究中汇总的塔莱替尼数据与克唑替尼和恩曲替尼注册研究的已发表数据进行匹配调整。还对治疗相关不良事件（TRAEs）进行了描述性跨试验安全性比较。结果：校正基线协变量后，塔莱替尼相比克唑替尼或恩曲替尼具有显著更高的客观缓解（ORR）优势；相比恩曲替尼，塔莱替尼与显著更长的缓解持续时间（DOR）相关（风险比[HR] 0.35；95%置信区间[CI] 0.21–0.60）；相比克唑替尼（HR 0.48；95% CI 0.27–0.88）或恩曲替尼（HR 0.42；95% CI 0.27–0.65），塔莱替尼与显著更长的无进展生存期（PFS）相关；相比克唑替尼（HR 0.34；95% CI 0.15–0.77）或恩曲替尼（HR 0.48；95% CI 0.27–0.88），塔莱替尼与显著更长的总生存期（OS）相关。敏感性分析结果一致支持塔莱替尼优于克唑替尼或恩曲替尼。在描述性安全性比较中，塔莱替尼、克唑替尼和恩曲替尼的TRAE发生率无显著差异。结论：在这项分析中，校正基线特征后，塔莱替尼在未经TKI治疗的ROS1+ NSCLC患者中相比克唑替尼或恩曲替尼与更有利的反应和生存结局相关，支持塔莱替尼作为该患者群体的有效治疗选择。
**论文解读：塔莱替尼对比第一代TKI在ROS1阳性非小细胞肺癌中的疗效：一项匹配调整间接比较**
**研究背景与问题**
ROS1融合是约2%非小细胞肺癌（NSCLC）患者的致癌驱动因素，定义了可靶向治疗的罕见分子亚群。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准了四种ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于局部晚期或转移性ROS1阳性（ROS1+）NSCLC：克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼和塔莱替尼。第一代TKI（克唑替尼和恩曲替尼）在注册试验中显示约70%的客观缓解率（ORR），但疗效受限于获得性耐药突变（尤其是ROS1 G2032R）以及中枢神经系统（CNS）转移控制不足。克唑替尼CNS穿透性有限，而恩曲替尼和瑞普替尼虽具CNS活性但常导致神经毒性（如头晕、味觉障碍）。塔莱替尼作为下一代、CNS活性、选择性ROS1 TKI，对ROS1 G2032R突变有效，且在TRUST-I和TRUST-II研究中显示出高ORR（88.8%）、长缓解持续时间（DOR，44.2个月）和无进展生存期（PFS，45.6个月），颅内ORR达76.5%。然而，由于缺乏头对头随机试验，四种TKI的相对疗效和安全性难以直接比较。尽管正在进行多项III期试验（如TRUST-III），但结果尚未公布。因此，需要采用匹配调整间接比较（MAIC）方法来校正跨试验的患者基线特征差异，从而提供更可靠的比较证据。本研究旨在通过MAIC分析，比较塔莱替尼与第一代TKI（克唑替尼和恩曲替尼）在未经TKI治疗的ROS1+ NSCLC患者中的疗效，并进行描述性安全性比较。该研究发表在《Lung Cancer》。
**主要技术方法**
研究人员采用未锚定匹配调整间接比较（MAIC）方法，基于个体患者数据（IPD）与汇总的已发表数据进行比较。塔莱替尼数据来自两项关键II期单臂注册研究（TRUST-I和TRUST-II）的汇总队列（160例未经TKI治疗的患者，数据截止2024年6月7日）。对比试验为克唑替尼注册研究PROFILE 1001（53例）和恩曲替尼注册研究（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2汇总，161例）的已发表数据，其中Kaplan-Meier曲线数据通过反向重构提取。校正协变量包括性别、ECOG体能状态（ECOG PS）、吸烟史、组织学亚型、既往全身治疗史，以及仅在恩曲替尼比较中纳入基线CNS转移状态。MAIC加权后，使用加权Cox比例风险模型和加权逻辑回归模型估计风险比（HR）和比值比（OR），并通过标准化均差（SMD）评估协变量平衡。敏感性分析通过逐一排除单个协变量进行。
**研究结果**
**3.1 研究人群**
校正前，塔莱替尼组中ECOG PS≥1和无既往治疗的患者比例高于克唑替尼或恩曲替尼组，且基线CNS转移比例较低（23% vs 恩曲替尼35%）。校正后，所有协变量达到平衡（SMD<0.1）。塔莱替尼有效样本量（ESS）在克唑替尼比较中降至51例（减少68%），在恩曲替尼比较中降至89例（减少44%）。
**3.2 主要结果**
- **ORR**：调整后，塔莱替尼组ORR高于克唑替尼组（90.1% vs 71.7%；OR 3.61；95% CI 1.20–10.84）和恩曲替尼组（87.6% vs 67.1%；OR 3.48；95% CI 1.71–7.09），差异均具有统计学显著性。
- **DOR（仅对比恩曲替尼）**：塔莱替尼组中位DOR为44.2个月（95% CI NR–NR），恩曲替尼组为15.7个月（HR 0.35；95% CI 0.21–0.60），差异显著。
- **PFS**：塔莱替尼组中位PFS为45.6个月，克唑替尼组为19.0个月（HR 0.48；95% CI 0.27–0.88），恩曲替尼组为14.8个月（HR 0.42；95% CI 0.27–0.65），均显著更优，风险降低约50%以上。
- **OS**：塔莱替尼组中位OS未达到，克唑替尼组为52.0个月（HR 0.34；95% CI 0.15–0.77），恩曲替尼组未达到（HR 0.48；95% CI 0.27–0.88），均显示塔莱替尼显著优势。
**3.3 敏感性分析**
在排除每个基线协变量的敏感性分析中，除排除ECOG PS的克唑替尼比较外，ORR的OR值均支持塔莱替尼；所有PFS和OS的HR均支持塔莱替尼；DOR、PFS、OS的HR均支持塔莱替尼对比恩曲替尼。
**3.4 安全性比较**
描述性比较显示，塔莱替尼、克唑替尼和恩曲替尼的TRAE发生率无显著差异，但塔莱替尼的3/4级和严重TRAE发生率较低（32.1% vs 克唑替尼35.8%和恩曲替尼42.9%）。因TRAE导致永久停药、中断、减量或死亡的发生率在塔莱替尼组中较低。由于各研究中对TRAE的定义、分级和报告存在异质性，安全性比较应谨慎解读。
**讨论与结论**
讨论部分指出，MAIC分析提供了在缺乏头对头试验时的重要比较证据。塔莱替尼在多个关键疗效终点（ORR、DOR、PFS、OS）上均优于克唑替尼和恩曲替尼，且方向一致性在敏感性分析中保持。尽管第一代TKI的ORR已较高，但塔莱替尼仍显示出数值和统计学上的优势，尤其DOR延长超过4年，提示更持久的肿瘤控制。塔莱替尼的CNS活性（已报道颅内ORR 76.5%）进一步支持其作为一线治疗的价值。此外，该分析首次在MAIC中显示下一代TKI相比第一代TKI的OS显著改善，增强了临床意义。安全性方面，塔莱替尼表现出可控的毒性谱，神经毒性事件发生率低。研究局限性包括：有效样本量因重新加权而减少，残留混杂因素（如未测量的预后因素）可能影响时间-事件终点，以及后续治疗（如新一代TKI的可及性）可能影响OS。但总体而言，该MAIC提供了透明、临床相关且方法学严谨的比较框架。研究结论部分翻译如下：在这项MAIC分析中，塔莱替尼在未经TKI治疗的ROS1+ NSCLC患者中相比克唑替尼或恩曲替尼与更有利的反应和生存结局相关。这些发现提示塔莱替尼相对于第一代TKI可能提供更持久的疾病控制。尽管需考虑间接比较固有的局限性，但这些分析为缺乏头对头随机试验时指导治疗选择提供了具有临床意义的比较证据。
