《Tetrahedron》：Bis-arylidene oxindole and its derivatives: A review on recent advances in synthesis and their pharmaceutical significance
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摘要在药物化学领域，氧吲哚因其结构可塑性及广泛的生物活性而备受重视，这些生物活性包括抗癌、抗炎和抗菌作用。在众多氧吲哚类似物中，双芳基乙烯氧吲哚因具有较长的共轭体系、灵活的官能化潜力以及与雌激素受体和糖皮质激素受体等重要受体有效结合的能力而受到广泛研究。基于双芳基乙烯氧吲哚的化合
摘要
在药物化学领域，氧吲哚因其结构可塑性及广泛的生物活性而备受重视，这些生物活性包括抗癌、抗炎和抗菌作用。在众多氧吲哚类似物中，双芳基乙烯氧吲哚因具有较长的共轭体系、灵活的官能化潜力以及与雌激素受体和糖皮质激素受体等重要受体有效结合的能力而受到广泛研究。基于双芳基乙烯氧吲哚的化合物已被证明可作为针对雌激素受体的药物，对雌激素阳性的恶性肿瘤具有显著疗效。这类分子还对雌激素阴性的癌细胞系以及其他癌症细胞系，如结直肠癌，也具有治疗效果。许多研究人员通过高效的微波辅助、钯催化的串联反应策略合成了3-(二芳基亚甲基)氧吲哚，该策略将索诺加希拉反应、赫克反应和铃木-宫浦反应整合到单一反应体系中，从而提高了合成效率并减少了副产物的生成。本综述旨在总结双芳基乙烯氧吲哚衍生物在设计、合成及生物学应用方面的最新进展，重点阐述自2014年以来这类分子从针对特定受体的小分子向多功能诊疗平台的演变过程。此外，本文还强调了创新合成方法——包括微波辅助多组分反应、可见光光氧化还原催化以及纳米粒子介导的反应——与功能化双芳基乙烯氧吲哚框架的发展之间的协同作用，这类框架具有更好的药代动力学特性、选择性及治疗效果。
引言
氧吲哚[1]、[2]、[3]、[4]结构骨架长期以来被视为药物化学中的重要结构，因为它存在于多种具有生物活性的天然产物和合成分子中。其独特的三维结构以及能够参与多种化学转化的特性，使其成为药物开发的理想核心。值得注意的是，氧吲哚衍生物展现出广泛的生物活性，包括抗癌[5]、[6]、抗炎、抗菌[7]、抗利什曼病以及神经保护作用等其他治疗功效。在氧吲哚的各种结构修饰物中，双芳基乙烯氧吲哚[9]尤为重要。这类衍生物具有刚性的共轭π体系，有助于实现分子平面化及电子离域，而这些特性通常与更强的靶标结合能力及细胞摄取能力相关[10]、[11]。此外，可调节的芳基亚烃取代基为优化药物与靶标的相互作用提供了可能，使得这类化合物能够针对特定分子靶标实现更高的选择性和效力。尽管已有其他研究团队对烷基乙烯氧吲哚的多种结构修饰进行了研究[12]，但目前尚无针对双芳基乙烯氧吲哚及其应用的全面综述。因此，本研究旨在整合现有关于双芳基乙烯氧吲哚的结构-活性关系信息及其生物学意义。
重要的是，双芳基乙烯氧吲哚对关键的核激素受体[13]、[14]具有很强的亲和力，其中包括雌激素受体[15]、[16]、[17]、[18]、[19]以及糖皮质激素受体[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。这种靶向受体的能力使它们成为开发选择性雌激素受体调节剂和抑制剂的重要候选物质。早期的药理学研究显示，这类化合物能够选择性地与雌激素受体结合，从而对MCF-7等雌激素阳性的乳腺癌细胞系产生强烈的抗增殖作用[9]。与作为激素型乳腺癌治疗标准药物的他莫昔芬[26]、[27]相比，这类化合物往往展现出更优异的疗效[26]、[27]、[28]、[29]。这些研究结果凸显了双芳基乙烯氧吲哚作为下一代雌激素靶向药物的治疗潜力，同时其结构刚性、药物作用基团多样性以及良好的物理化学性质也为其在肿瘤学及激素相关疾病领域的临床前和临床研究提供了有力支撑。
在过去的十年中，Adhikari等人及其他研究团队[30]、[31]、[32]、[33]、[34]的研究在推动双芳基乙烯氧吲哚的化学和生物学特性发展方面发挥了关键作用[8]、[9]。Oxifen（图1）在结构上与他莫昔芬[26]、[27]相似，它能够强烈干扰17β雌二醇与雌激素受体的结合，其毒性是他莫昔芬的1000倍，是其代谢物4-羟基他莫昔芬的2至4倍，而后者也是ER+ MCF-7癌细胞中一种高效的雌激素受体拮抗剂[9]。为了探究其作为具有癌症选择性诊疗功能的物质的可能性，研究人员还制备了一种基于双芳基乙烯氧吲哚的贝塔林酸 conjugate，该物质能够优先定位于雌激素阳性的恶性细胞并产生荧光[35]。随后，为了实现靶向治疗，研究人员还将双芳基乙烯氧吲哚与两种不同的脂质体递送系统结合使用，比如叶酸靶向脂质体[36]和雌激素靶向脂质体[37]，以此有效抑制黑色素瘤肿瘤的生长。通过对双芳基乙烯氧吲哚进行双链阳离子脂质修饰，可以形成能够与DNA结合并负载地塞米松的自组装结构，从而实现向雌激素阴性细胞的靶向递送，为乳腺癌治疗提供更为灵活的策略[38]、[39]、[40]。进一步对Oxifen结构进行修饰后，其自我聚集能力得到增强，而且通过与糖皮质激素受体配体结合，这类化合物对缺乏雌激素受体的结肠癌细胞也展现出了更广范围的抗肿瘤活性[41]、[42]、[43]。
与此同时，在高效且精确地合成各种基于氧吲哚的结构骨架方面也取得了显著进展。诸如微波辅助的多米诺耦合反应[44]、[45]等创新方法大大缩短了反应时间，提高了原子利用率。同样，可见光诱导的烯化反应也为选择性功能化氧吲哚衍生物提供了温和且环保的合成途径，符合绿色化学的理念。此外，纳米粒子催化的反应，尤其是那些涉及钯或钌纳米粒子的反应[46]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]，则实现了高产率、立体选择性地构建复杂的氧吲哚结构，同时还能更好地控制区域选择性及立体选择性。总体而言，有机合成化学和药物递送技术方面的这些进展推动双芳基乙烯氧吲哚成为现代小分子药物发现领域的核心研究对象，进一步证明了它们作为多功能且高度可调控的骨架在肿瘤学领域具有巨大的应用潜力。
本综述系统地介绍了双芳基乙烯氧吲哚衍生物的合成方法，涵盖了麦克默里反应、铃木反应和赫克反应等多种交叉偶联反应，并探讨了它们作为抗癌和抗利什曼病药物的潜在生物学作用。本文总结了自2014年以来双芳基乙烯氧吲哚研究领域的各项进展。
章节摘录
双芳基乙烯氧吲哚：一种极具应用价值的骨架结构
2014年[9]，Pal和Adhikari等人开发出一类新型双芳基乙烯氧吲哚，这类化合物对雌激素敏感的乳腺癌具有抑制作用。天然存在的多酚类分子，如芪类、黄酮类、原花青素及其类似物在植物中大量存在，也是研究最为广泛的抗氧化剂之一。这类化合物能够中和与癌症以及心血管疾病、眼部疾病和退行性疾病发生相关的自由基。
具有不同侧链修饰及C5功能化的双芳基乙烯氧吲哚的合成
这一重要骨架结构的合成最初是由Pal和Adhikari等人在2014年[9]提出的。最初的合成工作，例如合成5, 5a结构（方案1），主要是要在他莫昔芬类分子的基础上，引入相应的碱性N,N-二甲氨基烷氧基侧链，从而得到相应的双芳基乙烯氧吲哚衍生物1a, 1b（方案1）。最初，通过将异嗪2与4,4′-二羟基苯甲酮衍生物4和4a（方案1）进行麦克默里交叉偶联反应，分别得到了化合物5和5a。
抗癌活性
癌症作为一种全球健康问题，其发病率正在不断上升，这一趋势受到生活方式和环境因素等多种因素的影响。根据世界卫生组织的数据，预计到2020年全球癌症发病率将几乎翻一番，每年全球将有约1000万例新发癌症病例。传统的癌症治疗策略主要包括化疗和放疗。尽管医学科学取得了显著进步，但癌症依然属于
结论与未来展望
近几十年来，双芳基乙烯氧吲哚作为一种具有多种药理特性的生物活性分子类别，受到了广泛关注。本综述展示了在高效合成方法开发方面的重大进展，这些方法包括钯催化的串联偶联反应、钌催化的反应、赫克反应以及麦克默里耦合反应等。这些技术手段极大地促进了结构多样化的双芳基乙烯氧吲哚衍生物的快速生成。
CRediT作者贡献说明
Susanta Adhikari：撰写——综述与编辑、研究指导、资源提供、项目管理、概念构思。Debojyoti Das：撰写——初稿撰写、方法设计、实验研究、数据分析。Tanushree Mishra：撰写——初稿撰写、方法设计、数据分析。Juheli Sadhukhan：可视化处理、结果验证、软件应用、数据分析。Alomgir Shah Kabir：可视化处理、结果验证、软件应用。
利益冲突声明
所有作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
SSA感谢印度西孟加拉邦加尔各答市A.P.C.路92号的加尔各答大学化学系的RUSA 2.0项目、FIST项目以及CAS科研设施的支持。DD衷心感谢印度科学研究院提供的奖学金（批准号：09/028(1171)/2021-EMR-I）。JS感谢印度大学教育委员会提供的奖学金（奖学金编号：201610097551）。ASK也感谢印度大学教育委员会提供的奖学金（奖学金编号：231610266490）。
Debojyoti Das|Tanushree Mishra|Juheli Sadhukhan|Alomgir Shah Kabir|Susanta Sekhar Adhikari
印度西孟加拉邦加尔各答市A.P.C.路92号，加尔各答大学化学系，邮编700 009
