苯并呋喃与吲哚上的亲电芳香取代：通过Wheland中间体、前线轨道控制与电荷控制的合理解释

《Tetrahedron》：Electrophilic aromatic substitution on benzofuran and indole: Possible explanation through Wheland intermediates, frontier orbitals control, and charges control

　　

苯并呋喃与吲哚是结构相似的化合物，但它们表现出不同的反应活性模式。苯并呋喃可根据亲电试剂的不同在α或β位发生亲电取代，而吲哚优先在β位反应。研究人员对Vilsmeier?Haack甲酰化与硝化反应中的Wheland中间体进行了密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算，其结果与甲酰化的实验结果一致，但无法解释苯并呋喃硝化中观察到的区域选择性。前线轨道（frontier orbital）方法成功解释了Vilsmeier?Haack反应的区域化学：电子密度有利于苯并呋喃在α位取代、吲哚在β位取代。相比之下，苯并呋喃与吲哚在β位的硝化可通过假设电荷控制（charge control）作为主导反应的因素来解释。

研究背景方面，亲电芳香取代（Electrophilic Aromatic Substitution, EAS）是有机化学中的基本反应，取代基的定位效应自十九世纪末已被知晓，早期研究仅限于描述模式而无法合理解释其原因。取代基定位效应最初用交替极性理论解释，直至Wheland提出芳烃离子（arenium ion）中间体，才得以从机制上解释EAS及邻对位与间位取向的动力学控制根源：能稳定邻对位进攻形成的四面体阳离子中间体的取代基可降低活化能，否则间位取代在动力学上有利。Fukui提出前线轨道可能参与EAS区域选择性，Klopman与Salem在Klopman–Salem方程中同时考虑前线轨道与电荷相互作用。研究人员此前报道过用DFT计算（B3LYP/aug?cc?pVDZ）分析EAS，发现前线轨道控制和/或电荷控制可用于解释活化的邻对位定位化合物的反应性（取决于亲电试剂性质），但对钝化的间位定位底物均失效；例如苯甲醛硝化可用Hirshfeld电荷解释间位取向，但氯代反应中前线轨道与Hirshfeld电荷均无法解释观察取向。苯并呋喃与吲哚结构相似但反应性复杂，基于共振稳定中间体本不应特别偏好某一取向，因此有必要通过理论与计算分析阐明不同亲电试剂下的区域选择性差异，这对理解杂环EAS机理具有重要意义。该论文发表于《Tetrahedron》。

为开展研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：使用Gaussian 09程序进行几何结构与能量计算；所有计算基于密度泛函理论（DFT），采用多种交换关联泛函包括B3LYP、B3PW91、BPV86、CAM?B3LYP、HCTH、HSEH1PBE、LSDA、MPW1PW91、PBEPBE、TPSSTPSS、WB97XD；基组为aug?cc?pVDZ；几何优化采用默认收敛标准与冗余坐标，并通过解析二阶导数矩阵（Hessian矩阵）确认优化结构为势能面上的极小点；计算内容包括Wheland中间体与可能的自由基中间体相对能量、HOMO（最高占据分子轨道）原子系数与电子密度、Hirshfeld电荷以及亲电Parr函数；针对硝化反应还计算了与硝基正离子形成π复合物及过渡态的能量剖面。无独立样本队列来源注明，均为理论计算体系。

研究结果部分保留原文小标题并依原文浓缩说明。

1. 1.
   Introduction
   研究人员在引言中梳理EAS机制发展历程，指出Wheland中间体稳定性与动力学控制决定取向，并引入前线轨道控制与Klopman–Salem方程中的电荷控制双重因素，提出苯并呋喃与吲哚因共振结构无明显取向偏好但实验表现复杂，需借助理论计算区分不同亲电试剂下的控制模式。
2. 2.
   Materials and methods
   研究人员使用Gaussian 09在DFT框架下以多种泛函与aug?cc?pVDZ基组优化几何结构，通过Hessian矩阵验证极小点，计算中间体能量、HOMO系数与电子密度、Hirshfeld电荷及亲电Parr函数，并对苯并呋喃硝化进行过渡态与π复合物能量剖面分析。
3. 3.
   Results and discussion
   研究人员首先指出苯并呋喃在Vilsmeier?Haack甲酰化中得2?甲酰基产物（α位），硝化（四氧化二氮）主要得3?硝基产物（β位）伴少量2?硝基产物；吲哚甲酰化与硝化均得3?位（β位）产物。对甲酰化与硝化的Wheland中间体做DFT计算发现：甲酰化中间体能量与实验一致（苯并呋喃α有利，吲哚β有利）；但苯并呋喃硝化中间体能量预测α更有利，与实验β为主矛盾，即便考虑四氧化二氮可能经自由基中间体计算仍支持α，亦不符实验。由此研究人员检验前线轨道与电荷控制：多种泛函计算的HOMO原子系数与电子密度显示，苯并呋喃HOMO电子密度在α位最高，与甲酰化结果吻合，而β位Hirshfeld电荷更负；吲哚HOMO电子密度与Hirshfeld电荷均在β位最大，一致支持β位反应。甲酰化中试剂（Me₂N=CHCl）⁺正电荷离域于碳氮，可视作软亲电试剂，受前线轨道控制，故苯并呋喃α、吲哚β；硝化用硬亲电试剂（硝基正离子），受电荷控制主导，负电荷更大的β位有利，故苯并呋喃与吲哚均β位硝化。苯并呋喃与硝基正离子形成π复合物后，β位取代过渡态能垒0.46 eV（TS1），α位0.73 eV（TS2），支持β位，此结果被视为对Hammond假说的某种反驳。吲哚则无论前线轨道或电荷均指向β位，无矛盾。Formylation中间体的Hirshfeld电荷分析表明：苯并呋喃β进攻中间体正电荷在C?2局域化，α进攻更离域；吲哚β进攻中间体氮原子显著参与稳定，另一中间体此效应较弱。
4. 4.
   Conclusions
   研究人员在结论中指出，苯并呋喃与吲哚结构相似但反应性不同：苯并呋喃依条件可α或β取代，吲哚完全β选择性。Vilsmeier?Haack与硝化的Wheland中间体DFT计算大体与反应性一致，但苯并呋喃硝化中间体稳定性不能完全解释实验结局。前线分子轨道方法成功合理化甲酰化区域选择性；电荷控制在亲电芳香取代中可解释硝化反应的β选择性。

讨论部分总结：研究人员整体讨论表明，单一Wheland中间体稳定性不足以解释所有EAS区域选择性，须结合前线轨道控制与电荷控制视角，依亲电试剂软硬度不同而切换主导因素；苯并呋喃在软亲电试剂下受HOMO控制取α，硬亲电试剂下受电荷控制取β，吲哚则两因素均指β，故始终β选择性。该工作通过多泛函DFT计算、Hirshfeld电荷与HOMO分析、过渡态能垒计算，澄清了苯并呋喃与吲哚在不同EAS中表观矛盾的区选性，强调Klopman–Salem框架中轨道与电荷贡献的相对权重在杂环EAS解释中的必要性。

研究结论部分原文翻译：

在本文中，研究人员考察了苯并呋喃与吲哚的亲电芳香取代。这些化合物尤其有趣，因为尽管结构相似，却表现出不同反应性：苯并呋喃可依反应条件发生α或β取代，而吲哚显示完全的β选择性。研究人员对Vilsmeier?Haack与硝化反应的Wheland中间体进行的DFT计算通常与观察反应性一致。然而，苯并呋喃硝化中可能中间体的相对稳定性不能完全解释实验结果。前线分子轨道方法成功合理化甲酰化反应中观察到的区域选择性。此外，亲电芳香取代中的电荷控制概念解释了硝化反应中观察到的β选择性。

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