综述：调节性T细胞技术与血管化复合组织移植：一项范围综述

《Transplant Immunology》：Regulatory T-cells technology and vascularized composite allotransplantation: A scoping review

　　

调节性T细胞（Treg）疗法在临床前模型中可一致地延长血管化复合组织移植（VCA）的存活时间。Treg治疗通过嵌合体（chimerism）和IL-10信号通路增强供体特异性耐受。过继性Treg转移与嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Treg）在VCA中显示出较强的免疫调节潜力。Treg向淋巴结及移植物部位的迁移对于早期耐受诱导至关重要。现有数据支持Treg可作为减少VCA中长期免疫抑制用药的关键候选策略。

1. 1.
   引言
   血管化复合组织移植（VCA）为创伤性损伤或先天性缺陷患者提供了改变生命的机会。尽管VCA能够实现功能与美学重建并提升生活质量，但其成功依赖于克服移植这些复杂组织所带来的免疫学挑战。免疫抑制疗法虽能有效预防排斥反应，却伴随严重副作用，包括感染、恶性肿瘤及器官毒性风险增加。为解决免疫学难题，近年来出现了多种策略，如调节性T细胞（Treg）、嵌合体、造血干细胞、间充质干细胞、树突状细胞及外周血单个核细胞。近期大量研究旨在减少免疫抑制治疗或以不同免疫调节剂替代之。其中，Treg通过调节实验性移植模型中的免疫反应及减轻炎症，对免疫耐受起着关键作用。需注意，所引证据涉及通用Treg生物学而非特指VCA受者；部分背景研究中的部分厚度皮肤移植物在移植时并非血管化，故不可等同于VCA。Treg通过多种机制调节自身抗原反应，对预防自身免疫反应及维持免疫平衡至关重要，其区别于常规T细胞而发挥抑制而非细胞毒功能。近年开发的生物工程方法如嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Treg）或T细胞受体修饰调节性T细胞（TCR-modified Tregs），可实现抗原特异性免疫调节。与肿瘤学中用于增强免疫活化的经典CAR-T细胞不同，CAR-Treg旨在选择性促进耐受并预防移植物排斥。Pomahac团队2023年综述描述了过继性细胞疗法（ACT）包括Treg策略作为VCA免疫调节的未来方向。新兴数据提示Treg可能在同种异体移植如VCA背景下提供靶向免疫调节途径，从而提升移植物存活与患者结局。目前文献中尚未发现VCA受者使用Treg疗法的人体研究。本文综述小型动物临床前VCA模型中Treg的现有状况，旨在评估Treg细胞疗法作为VCA免疫抑制辅助手段的临床前证据，最终目标为减轻终身免疫抑制负担。
2. 2.
   材料与方法
   2.1 研究设计
   研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Scopus、Web of Science、TRIP Database及Clinicaltrials.gov，纳入截至2025年8月发表的文章，无地域与日期限制。检索词为（“Vascularized Composite Allotransplantation” OR “Vascularized Composite Allograft”）AND（“Cellular Therapy” OR “CAR Treg” OR “T regulatory cell”），聚焦于动物或人体模型中考察Treg治疗的文献，并通过手工追溯参考文献确保覆盖全面。

2.2 资格标准

文章经题名与摘要筛选，纳入标准：英文全文、体内动物或人体VCA模型、Treg疗法、报告结局。排除评论、社论及无明确实验结果的描述性研究。虽策略含人体研究，但实际未检出VCA受者Treg治疗的人体研究，最终5项符合标准的研究均为啮齿类临床前研究。

2.3 附加数据来源

从述评VCA与细胞疗法的综述中扩充筛查，并交叉核对参考文献以完备评估。

2.4 研究选择与审查过程

两名独立评价者筛选题录与摘要，获取全文详细评估，分歧由第三者仲裁。

2.5 数据收集

采用标准化表单提取：作者、年份、国家、实验设计、动物模型类型与数量、样本量、VCA具体模型、Treg剂量、活性评价、免疫抑制方案及附加疗法、随访时长、实验分组、结局变量、结果及结论。

2.6 数据合成与分析

因研究设计与测量异质性，未进行荟萃分析，改为叙述性综合并将数据表格式总结。同时使用SYRCLE动物研究偏倚风险工具评价方法学质量。

1. 3.
   结果
   3.1 研究选择
   初检得2189条，去重后1402篇经题摘筛查，13篇全文评估，5项研究符合全部标准。流程见PRISMA流程图。

3.2 纳入研究特征

所有研究均用小动物模型，动物数16至90只。VCA模型含1项后肢移植及4项骨肌皮瓣。Treg总剂量自7×10⁵至5×10⁶细胞。4项用雷帕霉素（RPM）免疫抑制，1项用环孢素A（CsA）。其他治疗含抗CD154、CTLA4 Ig、IL-2/Fc、供体脾细胞输注（DST）及抗淋巴细胞血清（ALS）。平均随访152天。各项研究细节如下：Anggelia等以Balb/c与C57BL6小鼠行骨肌皮异体移植，过继转移Treg 2×10⁶细胞，RPM+抗CD154+CTLA4Ig方案，随访180天，显示循环Treg/Teff比及IL-10升高致耐受，POD30耗竭Treg则排斥增加。Lin JY等用LEW大鼠后肢骨肌皮瓣，受者Treg+VBMT 3×10⁶细胞，RPM+抗CD154+CTLA4Ig，150天见多谱系嵌合与耐受。Cheng HY等LEW大鼠骨肌皮瓣，供体抗原特异性Treg 7×10⁵-2×10⁶细胞，ALS+CsA，示Treg于PID4–6迁淋巴结、PID17至移植物，存活延至POD150。Lin CH等小鼠右颈骨肌皮，供体抗原特异性CD4-CD8-DN Treg 5×10⁶细胞，RPM+IL-2/Fc+ALS，>180天宏嵌合，永久存活需联合DN Treg与短程ALS。Wang L等BALB/c与C57BL/6小鼠原位后肢，供体BM-Treg+DST 5×10⁶细胞，共刺激阻断+RPM，>100天存活，耗竭供体Treg则排斥。所有5项免疫抑制方案均不同于当前VCA临床标准（他克莫司主导），限制了向人直接转化。

3.3 VCA与调节性T细胞疗法

综述研究一致表明Treg疗法定延长啮齿类VCA存活并调节免疫。Anggelia耐受鼠POD30循环Treg/Teff比高、IL-10增，POD30耗竭则排斥率升，证循环Treg早期重要。Lin联骨髓移植达多谱系嵌合88.9%长存活而无细胞减灭。Cheng双磁珠分选供体MLR刺激Treg体内促存活，生物发光示PID4淋巴结、PID17移植物驻留。Lin CH单剂DN Treg+RPM+IL-2/Fc显著延长>180天，宏嵌合POD90减但存活持存，提示不依赖持续供体细胞。Wang证供体BM+Treg缺则接受丧失。另排除研究示完全MHC错配后肢移植联CTLA4Ig+RPM+Treg存活>200天稳嵌合。

3.4 偏倚风险评价

SYRCLE示整体方法学偏低，选例与实施偏倚高因分配隐藏与随机缺失。Lin JY及Wang其余域低风险；Lin CH、Anggelia、Cheng检测偏倚不清因评价盲法报告不足。

1. 4.
   讨论
   4.1 纳入研究综合
   五项啮齿研究一致示Treg干预较长存活，但局限为全程免疫抑制，未证真耐受（无药拒排），仅为药理覆盖下调节。且方案非他克莫司临床代表，转化受限。数据提示机制：抑效应T、促混合嵌合、降移植物炎症因子、局部淋巴结调节，可作减系统抑制组合基础。

4.2 其他细胞策略

造血干细（HSC）、骨髓间充质干细（BMMSC）、脂肪干细（ADMSC）、供受嵌合细（DRCC）、外周血单个核细（PBMC）亦研。迷你猪HSC+CsA嵌合容受>150天。ADMSC+CsA+ALS颈置瓣延存活伴外周嵌合及Treg生。重复ADMSC最强炎低容受。iMSC在MLR抑T次强。ASC+他克莫司+CTLA4-Ig+ALS 86%长接受伴Treg升。BMSC局部低氧炎预调延存活不损全身。

4.3 嵌合与Treg

BMT+VCA大鼠Treg介导抑增殖与胸腺删失。胎羊BM注获终生嵌合，非嵌合19–21天排，嵌合+CsA>150受。DRCC+抗αβTCR组最优。局部ADSC递送嵌合及Treg最高。

4.4 工程与扩增Treg疗法

TIM-3树突细促Treg分延存活。MSC外泌体短抑+嵌合Treg升。CAR-Treg抗HLA-A2皮移延存活降DSA，但致敏者效减。基质支架+CTLA4-Ig+RPM促巨噬表型及局部Treg富聚不作过继亦补策。微粒CCL22趋化+TGF-β1/IL-2/RPM释引无限存活无长系抑。综示Treg早淋结晚移植物迁系全调局保，联嵌合IL-10早支，嵌减后存另机。CAR-Treg精准耐，临用固器移展。细疗Treg/MSC/DRCC混嵌减药潜大。Treg稳产送标未解，器移试启框标合待破。

1. 5.
   结论
   Treg/CAR-Treg临床前一致延存调免，未证无药真耐受但减抑潜明。人无直证但器移试励。因药叠他克莫司，早相VCA的Treg试应设，须稳制剂量递监安。将成组合改果关键。