综述：剪接因子SRSF3在癌症进展中的作用：机制、生物标志物及治疗意义

《Translational Oncology》：The role of splicing factor SRSF3 in cancer progression: Mechanisms, biomarkers, and therapeutic implications

　　

可变剪接日益被认为是致癌调控的关键层面，然而单个剪接因子的生物学意义仍高度依赖具体语境。富含丝氨酸/精氨酸剪接因子3（Serine/arginine-rich splicing factor 3, SRSF3）在结直肠癌、宫颈癌、肺癌、胰腺癌等多种癌症中被广泛描述为致癌性剪接调控因子，但新出现的证据亦提示其在部分恶性肿瘤中具有抑癌或语境特异性功能。本综述通过超越下游靶点的简单罗列，批判性评估当前关于SRSF3在癌症中作用的研究进展。研究人员探讨了SRSF3如何调控癌症相关剪接程序、这些事件如何与信号通路、代谢、免疫调控及治疗抵抗相互交织，以及为何同一因子可因肿瘤谱系、RNA结合伴侣及靶标异构体的差异产生截然不同的生物学效应。同时，综述剖析了尚未解决的争议：SRSF3究竟是普遍存在的致癌驱动因子还是语境依赖性调控因子，单独检测SRSF3表达是否足以作为生物标志物，以及如何在不破坏正常组织必需RNA加工的前提下靶向癌症特异性剪接事件进行治疗。最后，研究人员强调了转化障碍，包括临床验证有限、RNA疗法递送难题、毒性风险及代偿性剪接网络。深入理解SRSF3依赖性剪接脆弱性有望支持未来的生物标志物开发及合理的联合治疗策略。

引言

SRSF3属于富含丝氨酸/精氨酸（SR）蛋白家族，是pre-mRNA剪接调控的核心成员，通过识别剪接位点参与外显子包含与跳过的调控，最终影响不同蛋白异构体的表达。除剪接功能外，SRSF3还参与细胞周期进程、凋亡及应激反应等过程，是维持细胞稳态的关键因子。在癌症生物学中，SRSF3通过调控细胞增殖、转移、免疫逃逸等相关信号通路促进肿瘤进展，其异常剪接活性可导致化疗抵抗。SRSF3在结直肠癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌等多种肿瘤中高表达，与患者不良预后及侵袭性肿瘤特征密切相关，其在免疫应答、代谢及肿瘤微环境调控中的作用进一步凸显了其研究价值。本综述突破既往仅总结SRSF3致癌功能及调控网络的局限，聚焦于三个未解决的核心问题：SRSF3功能的肿瘤类型依赖性差异、已报道信号通路改变与直接剪接事件的因果关系界定，以及SRSF3作为生物标志物与治疗靶点的转化壁垒，旨在为SRSF3的临床应用潜力提供平衡视角。

概述：癌症中的剪接因子

剪接因子及其在RNA加工中的作用

pre-mRNA剪接是真核细胞基因表达的核心步骤，由包含小核核糖核蛋白（snRNP）及辅助剪接因子的剪接体催化完成。SR蛋白家族与异质核糖核蛋白（hnRNP）是调控剪接位点识别与外显子选择的两大类核心因子，通过结合外显子剪接增强子（ESE）或沉默子（ESS）决定外显子的包含或跳过。可变剪接显著扩展了蛋白质组多样性，超过90%的人类基因可发生可变剪接。在癌症中，RNA剪接失调是驱动肿瘤发生发展的关键调控层，剪接因子的异常表达或突变可产生促癌剪接变体，影响细胞增殖、凋亡抵抗、代谢重编程、血管生成、上皮-间质转化（EMT）及免疫逃逸等过程，使其成为极具潜力的治疗靶点。

SRSF3的生物学特征与功能

SRSF3（又称SRp20）是SR蛋白家族中分子量最小且进化高度保守的成员，结构包含N端RNA识别基序（RRM）与C端丝氨酸/精氨酸富集（RS）结构域。RRM介导其与pre-mRNA特定序列的结合，RS结构域则通过磷酸化依赖机制调控蛋白互作、剪接体组装及亚细胞定位。除剪接调控外，SRSF3还参与mRNA出核、稳定性调控、翻译调节及microRNA生物发生等转录后过程，是多功能的RNA结合蛋白。在正常生理条件下，SRSF3对维持细胞周期进程、基因组稳定性、干细胞自我更新及胚胎发育至关重要。在癌症中，SRSF3常异常高表达，通过重塑可变剪接网络促进致癌异构体生成，影响细胞周期、凋亡、血管生成及肿瘤代谢等通路，同时参与肿瘤微环境塑造与免疫信号调控，是连接RNA剪接与肿瘤进展的核心调控因子。

SRSF3在癌症进展中的作用

SRSF3介导的癌症相关可变剪接调控

SRSF3通过识别pre-mRNA中的外显子剪接增强子序列，招募剪接体组分促进外显子包含，调控肿瘤生长、存活及转移相关基因的剪接。其驱动的异常剪接可产生偏好促癌信号、抑制抑癌通路的蛋白异构体，同时通过影响RNA稳定性与翻译效率放大对肿瘤进展相关基因表达的调控作用，是肿瘤细胞适应与存活的关键转录后调控因子。

SRSF3在癌细胞增殖、迁移与侵袭中的作用

SRSF3在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤侵袭性及不良临床结局正相关。其通过调控细胞周期进程与生长信号通路相关基因的表达或剪接，促进细胞周期转换并维持增殖信号；通过调节细胞骨架动态与细胞外基质相互作用相关基因的剪接，增强肿瘤细胞运动能力，进而促进迁移与侵袭，与肿瘤转移潜能密切相关。

SRSF3在特定癌症类型中的作用

在结直肠癌中，SRSF3通过调控ArhGAP30、SRF及RBM4–SRSF3–MAP4K4剪接级联反应，影响细胞骨架动态、血管生成及转移表型。在肺癌中，SRSF3通过调控细胞存活与免疫反应相关剪接事件促进肿瘤进展，其液液相分离特性可能参与转录与RNA加工调控，沉默SRSF3可诱导非小细胞肺癌细胞衰老。在宫颈癌中，SRSF3通过调控DDX5表达促进细胞增殖与肿瘤生长。在鼻咽癌中，SRSF3调控AMOTL1的可变剪接，影响YAP1核转位并激活致癌转录程序。此外，SRSF3在胰腺癌、胃癌、肾细胞癌及子宫内膜癌等恶性肿瘤中也通过调控关键基因的剪接发挥重要作用，其功能呈现显著的肿瘤类型依赖性。

SRSF3在免疫逃逸、转移与治疗抵抗中的作用

SRSF3通过调控免疫检查点分子的可变剪接参与肿瘤免疫逃逸，例如在结直肠癌中促进B7-H3外显子4保留，上调其表达。在转移调控方面，SRSF3通过影响细胞粘附、迁移及EMT相关信号通路增强肿瘤细胞远处转移能力。在治疗抵抗方面，SRSF3通过调控m⁶A相关长链非编码RNA ANRIL的剪接促进胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，抑制其表达可增强肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物的敏感性。上述发现表明SRSF3通过协调多模块功能驱动肿瘤进展，包括ArhGAP30与MAP4K4介导的细胞骨架重塑与迁移、SRF介导的血管生成、DDX5介导的转录与RNA加工放大效应、AMOTL1/YAP1介导的Hippo通路激活，以及ANRIL介导的化疗抵抗。

SRSF3调控靶点的整合致癌程序

SRSF3并非通过单一线性通路驱动癌症，而是协调多个功能互作模块：通过ArhGAP30和MAP4K4调控细胞骨架可塑性与侵袭；通过SRF支持血管生成；通过DDX5放大转录与RNA加工调控；通过AMOTL1/YAP1轴调控Hippo通路依赖的生长与存活；通过ANRIL介导化疗抵抗。这种整合模式解释了SRSF3失调如何同时影响不同癌症背景下的增殖、转移、微环境重塑及治疗抵抗。

肿瘤生物学中SRSF3的作用机制

上游调控机制驱动癌症中SRSF3失调

SRSF3的失调受转录、转录后及翻译后多层机制的精细调控。转录层面，LINC01210可通过表观遗传机制上调SRSF3，HOXB9也可靶向调控其表达，hnRNP L及UPF3A分别通过RNA结合蛋白网络与无义介导的降解通路影响其表达。转录后层面，microRNA（如miR-1908–5p）及非编码RNA网络（如circ_0029343/miR-486–5p/SRSF3轴）通过竞争性内源RNA机制调控SRSF3丰度，反义寡核苷酸也可靶向其调控元件抑制表达。翻译后层面，RS结构域的磷酸化状态调控其RNA结合能力、剪接体组装及亚细胞定位，PPM1G介导的SRSF3磷酸化可促进肝癌进展，磷酸化还影响其与其他RNA加工因子（如NXF1、DDX5、YTHDC1）的互作，进而调控RNA出核、m⁶A相关RNA命运等非剪接功能。

SRSF3介导的可变剪接与肿瘤细胞命运调控

SRSF3通过结合pre-mRNA的外显子剪接增强子促进外显子包含，生成具有特定生物学功能的蛋白异构体。其异常表达可重塑支持肿瘤细胞存活与适应的转录组程序，例如通过调控细胞周期检查点相关基因的剪接使细胞逃避生长限制，通过抑制衰老相关剪接事件维持肿瘤细胞增殖能力。此外，SRSF3通过调控代谢调节因子与信号分子的剪接参与肿瘤代谢重编程，影响脂质代谢、氧化应激反应及细胞氧化还原平衡。在肿瘤微环境中，SRSF3调控的免疫相关分子可变剪接可影响免疫监视与肿瘤免疫逃逸，是连接RNA加工与肿瘤细胞生物学行为的核心转录后调控因子。

SRSF3调控剪接与免疫调控及致癌信号通路的机制证据

现有研究需区分SRSF3的直接剪接调控与间接通路改变：直接调控指SRSF3结合特定pre-mRNA并改变剪接事件（如外显子包含/跳过），需RNA免疫沉淀、剪接报告实验等验证；间接调控指SRSF3扰动后观察到的通路活性变化而无直接结合证据。免疫相关机制中，结直肠癌中SRSF3结合B7-H3 pre-mRNA促进外显子4保留，上调B7-H3表达，但其对T细胞抑制及体内免疫逃逸的直接证据仍需完善；SRSF3通过结合PD-1外显子3的剪接增强子促进全长PD-1表达，该事件的免疫学意义有待进一步验证。MAPK通路中，结直肠癌RBM4–SRSF3–MAP4K4级联反应产生的MAP4K4变异体可差异调控JNK1磷酸化，进而影响EMT相关分子表达。Hippo/YAP通路中，鼻咽癌SRSF3/AMOTL1轴产生的AMOTL1-L异构体促进YAP1核转位及转录激活。而PI3K/AKT/mTOR通路的激活多为SRSF3扰动后的伴随现象，缺乏明确的功能性剪接异构体验证，应视为SRSF3相关下游改变而非直接调控事件。

SRSF3与致癌靶点的相互作用

SRSF3通过与多个致癌靶点及RNA结合伴侣互作发挥促癌效应。除B7-H3外，其还可调控ILF3的可变剪接，影响RNA稳定性与细胞增殖；通过调控转录因子SP4的剪接影响肿瘤进展相关转录程序；与NXF1、DDX5等形成功能网络协调RNA加工与基因表达，是转录后基因调控的核心节点。

SRSF3的新兴非经典功能：表观转录组学、相分离与非剪接调控

除经典剪接调控外，SRSF3的功能已拓展至表观转录组学、液液相分离及非剪接调控领域。在表观转录组学中，SRSF3可调控lncRNA ANRIL的剪接与m⁶A修饰，促进化疗抵抗；其通过RS结构域磷酸化依赖的方式与m⁶A阅读器YTHDC1互作，介导m⁶A修饰mRNA的出核。在液液相分离方面，SRSF3含内在无序区，可在细胞核内形成具有动态特性的凝聚体，可能空间组织RNA加工机器，但其对特定致癌剪接事件的调控机制尚不明确。非剪接功能方面，SRSF3参与m⁶A修饰转录本的出核，通过抑制p21 mRNA翻译促进细胞增殖，还可结合miR-17–92簇的CNNC基序促进miR-17和miR-20a的加工成熟。这些非经典功能提示SRSF3通过整合多层级RNA调控网络参与肿瘤发生。

SRSF3作为癌症生物标志物

支持SRSF3作为生物标志物的现有证据

SRSF3在多种肿瘤组织中表达异常，其表达水平与肿瘤增殖能力、侵袭性及患者生存结局相关，具有诊断、预后及预测生物标志物的潜力。诊断层面，其在结直肠癌、宫颈癌、肺癌、胰腺癌等中的高表达可用于辅助肿瘤检测与分子分型；预后层面，高SRSF3表达常与不良生存相关；预测层面，其调控的免疫相关分子剪接（如B7-H3）可能影响免疫治疗响应，但相关证据仍需完善。SRSF3的广泛生理功能及功能的语境依赖性是目前临床应用的主要限制，未来需结合多组学数据明确其生物标志物价值。

临床验证的局限性与生物标志物开发的要求

SRSF3的临床应用价值尚未得到充分验证，主要局限包括：正常组织中广泛表达降低肿瘤特异性；总蛋白表达无法反映其功能活性（受磷酸化、互作蛋白等因素影响）；肿瘤类型依赖性功能差异导致解读困难；作为治疗反应预测标志物（尤其是免疫治疗）的证据不足。未来研究需超越总丰度检测，聚焦SRSF3依赖性剪接特征、免疫分型整合及多变量模型构建，并通过前瞻性队列与标准化检测方法进行独立验证。

靶向SRSF3的治疗意义

SRSF3作为治疗靶点

SRSF3是极具潜力的抗癌靶点，靶向策略包括小分子抑制剂（如SFI003，通过干扰SRSF3/DHCR24/ROS轴抑制结直肠癌生长）、反义寡核苷酸（ASO）与RNA干扰技术（下调SRSF3表达增强化疗敏感性）、基因编辑技术（如CRISPR/Cas系统纠正致癌剪接模式）及PROTAC技术（通过诱导蛋白降解克服传统小分子难以靶向RNA结合蛋白的局限）。其中PROTAC技术仍处于概念阶段，需解决配体开发、核递送及脱靶毒性等问题。

SRSF3药物开发的挑战

靶向SRSF3面临多重障碍：SRSF3为必需基因，全身抑制可能导致正常组织毒性；作为RNA结合蛋白缺乏明确催化口袋，小分子开发难度大；RNA类药物存在肿瘤递送效率低、脱靶效应等问题；肿瘤细胞可通过代偿性剪接网络产生治疗抵抗。未来需明确肿瘤特异性SRSF3依赖的剪接脆弱性，开发精准递送系统，并建立基于剪接异构体变化的药效动力学标志物。

未来方向与挑战

SRSF3在癌症中的语境依赖性与争议

SRSF3并非通用致癌因子，其在肾细胞癌与子宫内膜癌中可能发挥抑癌作用，其功能取决于肿瘤谱系、上游调控因子及靶标库。现有研究多关注通路变化，缺乏对直接剪接事件与表型因果关系的解析，需明确PI3K/AKT/mTOR等通路变化的剪接基础。生物标志物开发需从总表达检测转向剪接特征分析，结合免疫分型与治疗反应数据进行综合评估。

SRSF3靶向治疗的转化壁垒

转化挑战包括正常组织毒性风险、靶点成药性低、RNA药物递送难题及代偿性耐药机制。未来需通过CRISPR筛选、单细胞测序等技术鉴定真正依赖SRSF3剪接程序的肿瘤，开发肿瘤选择性干预策略。

未来研究重点

未来研究应聚焦：明确SRSF3调控的剪接异构体对免疫治疗响应的影响；在分子分型明确的肿瘤模型中评估SRSF3抑制与化疗、靶向治疗及免疫治疗的联合策略；整合多组学数据区分驱动性与乘客性剪接事件；利用类器官、人源化小鼠模型验证疗效与毒性机制，最终实现基于SRSF3依赖性剪接脆弱性的精准治疗。

结论

SRSF3作为核心剪接调控因子，通过重塑可变剪接网络驱动肿瘤增殖、转移、代谢重编程及免疫逃逸，是极具潜力的生物标志物与治疗靶点。尽管临床转化仍面临特异性、递送及耐药等挑战，但随着对SRSF3调控网络的深入解析及RNA靶向技术的进步，靶向SRSF3有望为癌症精准治疗提供新策略。