氯胺酮的抗抑郁作用与其通过CX3CL1/CX3CR1信号通路介导的额叶皮层突触可塑性有关

《Translational Psychiatry》：Antidepressant-like effects of ketamine involve CX3CL1/CX3CR1 signaling-mediated synaptic plasticity in the mPFC

　　

摘要

氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，能够快速且持续地发挥抗抑郁作用，但其背后的分子机制尚未明确。CX₃CL1/CX₃CR1信号通路与情绪障碍密切相关，本研究旨在探讨该信号通路在氯胺酮抗抑郁作用中的角色。我们通过药物干预（使用选择性CX₃CR1拮抗剂AZD8797）和基因干预（在中间前额叶皮层进行AAV-CX₃CR1-siRNA微注射）来调控CX₃CL1/CX₃CR1信号通路，进而研究其对经皮质酮处理的小鼠的氯胺酮样抗抑郁效应的影响，同时观察这些干预对突触可塑性的影响。研究发现，在药物注射24小时后，10毫克/公斤剂量的氯胺酮腹腔注射可显著逆转皮质酮引起的抑郁样行为，还能抑制促炎细胞因子的过度表达以及小胶质细胞的活化。此外，氯胺酮还能改善皮质酮导致的树突复杂度及突起密度的下降。ELISA检测结果显示，氯胺酮可显著抑制CX₃CL1/CX₃CR1信号通路的激活，同时也能降低经皮质酮处理的HT22和BV2细胞中CX₃CR1及CX₃CL1蛋白的表达水平。进一步地，每周两次给予0.8毫克/公斤剂量的AZD8797可完全阻断氯胺酮的氯胺酮样抗抑郁行为效应，还会消除氯胺酮带来的突触可塑性增强效应；而AAV-CX₃CR1-siRNA微注射同样可以抑制氯胺酮的行为效应及其对突触可塑性的积极影响。这些发现表明，由CX₃CL1/CX₃CR1信号通路介导的突触可塑性在氯胺酮的氯胺酮样抗抑郁作用中起着关键作用，这为通过靶向趋化因子来改善抑郁症状提供了新的思路。