黄芩素通过抑制GPX4介导的铁死亡来缓解X射线辐射引起的肠道损伤

《Scientific Reports》：Baicalin alleviates X-ray radiation-induced intestinal injury by inhibiting GPX4 mediated ferroptosis

　　

摘要

辐射诱导的肠道损伤是腹部和盆腔恶性肿瘤放疗中常见的并发症，目前有效的治疗方案仍然有限。黄芩素是一种从黄芩中提取的黄酮类化合物，具有抗炎和抗氧化作用，但其在辐射诱导肠道损伤中的作用及机制尚不清楚。本研究让C57BL/6J小鼠接受全身照射（8.5 Gy），并连续10天给予不同剂量的黄芩素（25、50或100 mg/kg/d）治疗。通过组织学检测、结肠长度测量、紧密连接蛋白表达以及炎症细胞因子水平来评估肠道损伤情况。同时通过检测谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达以及氧化应激标志物（MDA、GSH/GSSG）来评估铁死亡情况。此外，还让人类NCM460结肠上皮细胞接受10 Gy照射，有的添加20 μM的黄芩素，以此检测细胞的存活率、侵袭能力、凋亡情况、GPX4表达、Fe2?积累以及活性氧生成情况。结果显示，黄芩素能提高受照射小鼠的存活率，增加其食物摄入量，减轻体重下降幅度，并恢复其排便功能。该物质还能减轻肠道的组织病理学损伤，保持结肠长度，恢复ZO-1和闭合蛋白的表达，同时抑制IL-1β、IL-18和TNF-α的释放。尤为重要的是，黄芩素能够改善辐射引起的线粒体损伤，上调GPX4的表达，降低MDA和GSSG的水平，同时提升GSH的水平。在体外实验中，黄芩素能够提高受照射NCM460细胞的存活率和增殖能力，恢复其侵袭能力，减少细胞凋亡。从机制上看，黄芩素通过上调GPX4的表达，抑制辐射引起的Fe2?积累和活性氧生成，且不会影响酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的表达。因此，黄芩素可通过抑制GPX4介导的铁死亡来保护肠道免受辐射损伤，有望成为治疗辐射诱导肠道损伤的有效药物。