循环中的表观遗传学和表转录组生物标志物可确定EGFR状态、预测TKI治疗反应，并揭示非小细胞肺癌的治疗弱点

《Scientific Reports》：Circulating epigenetic and epitranscriptomic biomarkers identify EGFR status, predict TKI response and reveal therapeutic vulnerabilities in NSCLC

　　

摘要

循环中的游离表观遗传和表转录组修饰标志物正逐渐成为用于癌症检测和治疗监测的微创生物标志物。其在非小细胞肺癌中的临床应用价值，尤其是在EGFR靶向治疗背景下，仍有待进一步验证。研究对健康志愿者以及携带突变型或野生型EGFR基因的转移性非小细胞肺癌患者的血浆样本中的10种循环表观标记物进行了检测，这些标记物包括cfRNA甲基化、循环核小体上的组蛋白翻译后修饰以及cfDNA甲基化。对于接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的EGFR突变型患者，还进行了纵向分析。研究通过体外和卵内模型，结合特定的表观遗传抑制剂，评估了这些标记物的功能意义。不同的表观标记物组合能够准确区分健康志愿者与非小细胞肺癌患者，以及EGFR突变型肿瘤与野生型肿瘤。cfRNA甲基化标记物（m1A、m6A、m5C和m7G）展现出出色的诊断性能，通过综合甲基化cfRNA评分可有效识别EGFR突变型非小细胞肺癌。在酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中，疾病进展表现为m1A-cfRNA水平升高、H3K23Ac和H4R3me2标记的循环核小体增多，而5mC-cfDNA水平下降，其中仅m1A-cfRNA就能可靠地反映疾病进展情况。诊断时m6A-cfRNA水平较高与无进展生存期较短密切相关。从功能层面来看，奥西替尼耐药性会促进肿瘤生长和转移。将针对METTL3、KAT6A或PRMT5的疗法与奥西替尼联合使用，可通过miRNA调控组蛋白的乙酰化和甲基化，从而减少肿瘤负荷和转移现象。循环表观标记物不仅是具有潜力的诊断和预后生物标志物，还为EGFR驱动的非小细胞肺癌的表观遗传联合疗法提供了理论依据。