引入经人工智能优化的锌指蛋白，可提升微型碱基编辑器的效率与靶向范围

《Nature Communications》：Incorporating AI-optimized zinc finger proteins enhances the efficiencies and targeting ranges of miniature base editors

　　

摘要

碱基编辑器因其较大的尺寸而限制了其治疗应用，因为这一尺寸超出了腺相关病毒（AAV）载体的包装能力。尽管最近已经发现了许多体积较小的CRISPR蛋白，但由此产生的微型碱基编辑器的活性往往较低，且靶向范围有限。在此，我们介绍了一种经锌指蛋白（ZFP）优化的微型碱基编辑器（zmBE），该编辑器通过整合可编程的ZFP来提升微型碱基编辑器的效率与靶向范围，包括基于Un1Cas12f1和OgeuIscB的那些编辑器。利用蛋白质语言模型对通过模块化组装设计的ZFP进行优化，进一步简化了zmBE的开发过程。借助这些方法，我们设计出一种zmBE，它能够通过单个AAV载体有效诱导SMN2基因第7外显子的T:A(6)?>?C:G转换，恢复第7外显子的包含情况，从而改善小鼠模型中的脊髓性肌萎缩症症状。我们的研究为开发用于体内治疗的微型碱基编辑器提供了便捷的平台。