《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Tumor evolution: signaling pathways, molecular mechanisms and therapeutic targets
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癌症是全球发病率与死亡率的主要原因之一，其特征在于高度异质性、基因组不稳定性以及适应性可塑性。将达尔文进化理论应用于肿瘤生物学后，肿瘤演化（tumor evolution）概念深化了对晚期癌症生物学行为的理解，但长期以来，如何对这一演化过程进行动态表征一直受制
癌症是全球发病率与死亡率的主要原因之一，其特征在于高度异质性、基因组不稳定性以及适应性可塑性。将达尔文进化理论应用于肿瘤生物学后，肿瘤演化（tumor evolution）概念深化了对晚期癌症生物学行为的理解，但长期以来，如何对这一演化过程进行动态表征一直受制于技术限制。近年来，高通量测序（HTS）、单细胞组学与空间组学、谱系追踪（lineage tracing）、计算建模以及无创活检技术的发展，促进了对肿瘤异质性的阐释，并能够追踪肿瘤的演化轨迹，因此肿瘤演化领域受到广泛关注。本文讨论了肿瘤演化的模型与驱动因素，重点关注癌细胞如何在多维选择压力下发生适应与演化，这些压力包括细胞内、细胞外以及外源性层面。进一步总结了参与基因组不稳定性、表观遗传调控、代谢重编程、肿瘤微环境重塑、免疫逃逸及治疗诱导选择的关键信号通路与分子机制。此外，还讨论了以肿瘤演化为指导的新兴治疗策略，强调识别关键遗传与表观遗传靶点，并结合克隆变化的动态监测，对于克服治疗耐药和改善患者结局至关重要。通过系统总结支撑肿瘤演化的信号通路与分子机制，该综述旨在为未来推动肿瘤学精准治疗策略提供新的靶点与概念框架。
Introduction
本文首先指出，癌症的治疗困境根源于高异质性、基因组不稳定性与遗传可塑性之间的相互作用，这些因素共同构成持续变化的演化系统，并最终导致治疗失败、耐药与死亡。作者回顾了肿瘤演化概念的形成过程，指出该概念借鉴了物种进化、生态学与群体遗传学理论，用于解释肿瘤细胞群体如何响应选择压力。随着高通量测序、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、系统发育重建以及液体活检等技术的发展，研究人员得以从基因组、表观遗传组、转录组和蛋白质组多个层面对肿瘤进行动态刻画，并利用循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）进行纵向监测。文章据此提出，肿瘤演化受到遗传突变、肿瘤微环境、免疫相互作用、代谢重编程及治疗压力等多因素共同塑造，理解这些机制是将演化生物学真正转化为临床治疗策略的基础。
Developmental history of tumor evolution
本节概述肿瘤演化研究从早期理论模型到现代技术驱动框架的历史进程。作者认为，克隆演化理论、癌症干细胞（CSC）理论与基因组不稳定性理论为现代肿瘤生物学奠定了核心概念基础，包括肿瘤异质性、适应性与恶性进展的演化属性。进入21世纪后，高通量测序、单细胞基因组学和空间转录组学的发展，使研究者能够认识到肿瘤进展并非线性过程，而是伴随持续分化、克隆选择与适应的动态分支系统。这一认知推动肿瘤治疗从“一刀切”模式走向基于演化轨迹的个体化干预。
Early foundational theories of tumor evolution
作者指出，肿瘤演化理论起源于20世纪对肿瘤内异质性（ITH）的观察以及达尔文进化思想在肿瘤学中的引入。早期范式包括癌症克隆起源、克隆演化理论、CSC理论和基因组不稳定性理论，它们从不同角度解释恶性组织中遗传与表型异质性的产生与维持，并持续影响现代诊断、预后评估与耐药研究。
Clonal origin of cancer
本小节回顾20世纪中叶基于核型分析所得出的关键认识：染色体异常可赋予特定细胞生长优势，并可能通过选择作用在肿瘤中扩增。早期细胞遗传学研究已注意到肿瘤细胞染色体数目与结构具有显著变异，并提出这些变化并非完全随机，而可能具有可遗传性和适应价值。由此逐步形成“肿瘤来源于单一祖先克隆，异质性则来自后续遗传分化”的观点，为后续肿瘤作为演化系统的理论奠基。
Clonal evolution theory
作者总结1976年Nowell提出的肿瘤克隆演化假说，指出其核心是达尔文选择原则同样驱动癌症发生、进展和适应。早期线性模型认为驱动突变按顺序积累并不断发生选择扫荡，肿瘤主要由最新、最适应的克隆构成。随后，Heppner等提出肿瘤由遗传和表型不同的多个亚克隆组成，从而推动“分支演化”模型的发展。该模型强调来自共同祖先的多个亚克隆可在不同局部生态条件和选择压力下并行扩增，形成不同演化轨迹。
CSC theory
该部分强调癌症干细胞（CSC）是肿瘤演化的重要细胞学基础。CSC具有自我更新能力、复制潜能和治疗耐受性，被认为是肿瘤生长、转移、复发的重要来源。作者概述了CSC理论在急性髓系白血病（AML）及乳腺癌等实体瘤中的证据，并指出Wnt、BMI1、Notch及CXCR4等与正常干细胞生物学相关的信号通路或分子在肿瘤中常被异常激活。CSC能够在免疫缺陷小鼠中重新形成具有原始肿瘤复杂性的异质性肿瘤，支持其在肿瘤发生和远处定植中的关键作用。
Research progress driven by technological revolutions
作者认为，真正推动肿瘤演化研究快速发展的关键是技术革命。高通量测序（HTS）突破了传统探针和杂交方法的局限，揭示了体细胞突变、拷贝数变异（CNVs）和结构变异的全景，并推动了驱动基因与亚克隆结构的发现。单细胞测序则进一步将分辨率提升至单细胞水平，使研究者能够刻画细胞间遗传、转录和表型差异，但同时也提示scRNA-seq存在噪声、掉落率和CNV判读限制。空间转录组学（SRT）补足了空间信息缺失的问题，可用于分析肿瘤不同区域的转录图谱与空间异质性，并通过推断等位基因特异性拷贝数改变（CNAs）重建肿瘤系统发育地理图谱。谱系追踪与分子记录技术，尤其是CRISPR-Cas9条形码系统，使肿瘤细胞克隆分化、状态转变与转移能力能够被动态追踪。与此同时，液体活检、计算建模和深度学习（DL）图像分析等方法，共同构成了当前研究肿瘤演化的多模态工具体系。
Intratumoral heterogeneity: a trait allows tumor evolution
本节围绕肿瘤内异质性（ITH）展开，指出其是肿瘤演化的前提条件。ITH体现为基因组、表型和代谢特征的多样性，为肿瘤细胞提供多种生存策略与适应通路。作者将ITH分为时间异质性和空间异质性：前者反映肿瘤在发生、进展、治疗及转移中的动态变化，可借助活细胞成像、连续液体活检和谱系追踪研究；后者则指同一时间点不同肿瘤区域或原发灶与转移灶之间的差异，常通过多区域测序和空间转录组学进行分析。文章以HER2阳性胃癌、神经内分泌肿瘤和透明细胞肾细胞癌（ccRCC）为例说明，空间与时间异质性会造成采样偏倚并影响治疗决策，因此必须纳入演化框架综合理解。
Models explaining tumor evolution
作者系统梳理了解释肿瘤演化的多类模型。达尔文式模型包括线性演化、分支演化、趋同演化与平行演化。线性演化强调驱动突变逐步积累和优势克隆选择扫荡；分支演化则认为多个亚克隆可同时扩增并持续分化，是目前多数癌种中更常见的模式；趋同演化和平行演化反映不同肿瘤或同一肿瘤不同亚克隆在相似选择压力下独立获得相似分子改变。非达尔文式模型则包括中性演化和突发式演化。中性演化认为多数时期缺乏显著选择压力，随机突变与遗传漂变造成广泛ITH；突发式演化（PE）强调在肿瘤早期可发生染色体灾难事件，如染色体碎裂或重排，导致短时间内出现大量基因组改变。作者进一步指出，实际肿瘤中不同模型并非互斥，点突变、拷贝数改变和染色体结构异常可能分别遵循不同演化规律，构成混合型演化图景。
Multidimensional regulatory mechanisms of tumor evolution
该部分是全文核心。作者提出，肿瘤演化由细胞内在、细胞外在与外源性三大维度的调控机制共同驱动。细胞内在机制主要包括基因组不稳定性、表观遗传可塑性和代谢重编程；细胞外在机制包括肿瘤微环境（TME）、免疫系统与细胞间通讯；外源性机制则涵盖治疗干预、环境暴露及患者生活方式等。这些因素并非独立存在，而是通过相互作用共同塑造肿瘤在时间与空间上的异质性。
Cell-intrinsic regulatory mechanisms in tumor evolution
作者指出，细胞内在机制决定了肿瘤细胞获取并维持恶性表型的能力，是肿瘤适应选择压力和形成耐药的重要基础。
Genomic instability
本节总结了多种驱动肿瘤演化的基因组不稳定机制。APOBEC3家族，尤其APOBEC3A和APOBEC3B，可通过胞嘧啶脱氨诱导特征性“C→T”和“C→G”突变，增加肿瘤突变负荷（TMB）并促进晚期亚克隆多样化。胞外染色体DNA（ecDNA）作为无着丝粒环状DNA，可携带癌基因、免疫调节基因和增强子，并在分裂中不均等分配，从而加速克隆分化与治疗耐药。染色体不稳定性（CIN）则通过非整倍体、拷贝数改变、染色体复合重排（chromoplexy）和染色体碎裂（chromothripsis）等形式，快速生成适应性变异。作者还指出，拷贝数异常常在早期以突发方式出现，而点突变则更倾向于渐进性积累并推动分支演化，这种差异提示不同分子事件可能对应不同演化模型。
Epigenetic plasticity
作者强调，表观遗传改变具有可逆性，因此比基因突变更能体现肿瘤细胞对微环境和治疗压力的快速适应。DNA甲基化异常可通过抑癌基因高甲基化或癌基因低甲基化促进肿瘤发生，并参与PD-L1等免疫检查点分子的调控。组蛋白修饰与染色质重塑，如H3K27ac变化、SWI/SNF复合体异常、EZH2和KDM1A功能失衡，可重塑增强子活性和转录程序，推动亚克隆扩张与治疗耐药。文章还提到，上皮-间质转化（EMT）相关的表观遗传重编程、持续细胞（persister cells）的形成以及通过CSDE1、SMYD3和STAT1通路介导的免疫可见性调节，均体现了表观遗传可塑性在侵袭、复发和免疫逃逸中的作用。
Metabolic reprogramming
本节阐述代谢重编程如何为肿瘤演化提供生存优势。Warburg效应即有氧糖酵解，是肿瘤细胞代谢重编程的经典特征，其受PI3K-AKT-mTOR和MYC等通路驱动，并通过上调己糖激酶2（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）等酶促进ATP生成和生物合成。除糖代谢外，脂质代谢和氨基酸代谢也被广泛重塑，例如脂肪酸合成酶（FASN）促进膜脂生成和信号转导，SLC1A5介导谷氨酰胺摄取以支持三羧酸循环（TCA cycle）和合成代谢。作者指出，代谢相关基因的拷贝数改变及其对免疫微环境的影响，使代谢适应成为推动克隆选择和治疗耐药的重要力量。
Cell-extrinsic regulatory mechanism of tumor evolution
作者在此说明，肿瘤细胞外部环境并非被动背景，而是主动塑造克隆命运的重要选择场。肿瘤微环境中的缺氧可通过诱导血管内皮生长因子（VEGF）及活性氧（ROS）相关DNA损伤增强异质性。癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌HGF、FGFs、IGF-1与CXCL12等因子，为亚克隆扩张提供旁分泌支持。免疫系统则通过“免疫编辑”持续筛选肿瘤克隆，推动抗原递呈缺陷、MHC下调和免疫检查点上调等逃逸机制形成。细胞间相互作用方面，整合素、钙黏蛋白、细胞因子、趋化因子以及细胞外囊泡（EVs）共同构成复杂通讯网络，例如外泌体PD-L1、miR-105与EGFRvIII可分别影响免疫抑制、血管通透性和侵袭性微环境形成。除此之外，血流波动、机械应力、间质压力、酸性pH值和渗透压变化等生物物理因素，也通过整合素-FAK-YAP/TAZ、CAIX、MCT4、p38 MAPK等通路塑造肿瘤生态位。
Exogenous regulatory mechanism of tumor evolution
该节聚焦外源性压力，尤其是治疗对肿瘤演化的重塑作用。化疗可通过选择性清除敏感克隆而富集PIK3CA、TP53、TEKT4及ABCB1融合等耐药相关改变；铂类药物还能诱导BRCA1/2回复突变、COL6和PBX1上调及JAK2/STAT3激活。靶向治疗中，EGFR抑制剂耐药机制包括T790M、C797S、MET扩增、KRAS/BRAF改变、EMT及组织学转化；PARP抑制剂耐药与同源重组修复（HR）功能恢复及上皮-间质混合状态形成相关；CDK4/6抑制剂则可选择RB1、PIK3CA、ESR1异常克隆。内分泌治疗主要通过ESR1、PIK3CA、KRAS、CYP19A1及AR-V7等改变驱动耐药。免疫治疗可引发免疫编辑、B2M缺失、HLA杂合性缺失（HLA LOH）、PTEN突变及Tregs、MDSCs累积，并在部分患者中导致超进展（HPD）。放疗则可通过诱导基因组不稳定性、改变免疫细胞浸润及选择特定亚克隆影响演化轨迹。除治疗外，紫外线、烟草致癌物、感染、高脂饮食、吸烟和饮酒等环境与生活方式因素，也可通过DNA损伤、炎症、代谢和免疫调节参与肿瘤演化。
Clinical consequences of tumor evolutionary dynamics
作者将肿瘤演化的临床后果概括为肿瘤发生、恶性进展、转移复发及治疗敏感性与耐药的连续谱。肿瘤发生阶段，驱动突变需在特定组织生态位中获得适应优势方能完成早期克隆扩增。恶性进展阶段，细胞通过EMT样改变、基质金属蛋白酶（MMPs）分泌、前转移生态位塑造等机制突破原位限制并建立远处定植。复发则常源于治疗后残留的CSC或耐药克隆在改变后的微环境中重新扩增。治疗层面，作者强调各种治疗实质上都是人工选择压力，传统最大耐受剂量策略虽可迅速杀伤肿瘤，但也会加速耐药亚群崛起。因此，肿瘤治疗应从静态“清除”转向动态“管理”，利用组合疗法、演化监测和适应性干预抑制耐药克隆的生态位优势。
Promising therapeutic targets and clinical research progress on tumor evolution
在治疗策略部分，作者重点讨论以演化为导向的干预思路。其一是阻断肿瘤演化起点，例如靶向多胺代谢、SIRT3和APOBEC3，以削弱免疫抑制、线粒体适应和突变生成。其二是预防性联合治疗，通过同时封堵主要驱动通路与潜在旁路，降低耐药出现概率，如EGFR与MEK联合、CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗、Pan-HER抗体策略等。其三是自适应治疗（adaptive therapy, AT），根据肿瘤克隆竞争关系动态调整给药强度和节律，以维持敏感克隆对耐药克隆的抑制，延缓疾病进展。作者还概述了纳米医学、休眠癌细胞靶向、计算建模、液体活检生物标志物、免疫联合治疗以及个体化精准医疗等新方向，强调这些策略的共同目标是控制而非单纯追赶肿瘤演化。
Conclusions and perspectives
最后，作者总结认为，肿瘤演化是由多维度信号网络和分子机制共同驱动的动态过程。高通量测序、单细胞与空间组学、液体活检等技术已显著提升对其细胞与时空层面机制的理解。未来肿瘤治疗的关键，在于同时干预基因组不稳定性、表观遗传改变、肿瘤微环境和免疫逃逸等内外因素，并通过多区域活检和液体活检进行动态监测，以实现真正以演化轨迹为基础的个体化精准治疗。
