IL-2(N88D)/CD25融合蛋白可增强抗原特异性CD8? T细胞的增殖，从而抑制肝细胞癌的发展

《Communications Biology》：IL-2(N88D)/CD25 Fusion Protein Enhances Expansion of Antigen-Specific CD8? T Cells to Suppress Hepatocellular Carcinoma

　　

摘要

肝细胞癌仍然是全球范围内导致癌症相关死亡的主要病因。由于肿瘤微环境的免疫抑制作用以及功能异常的CD8?肿瘤浸润淋巴细胞，目前的免疫疗法效果有限。在这些淋巴细胞中，PD-1?CD25? CD8? T细胞是一类具有肿瘤反应性的亚群，它们对IL-2有响应，且对PD-1阻断治疗反应良好。在本研究中，我们结合单细胞转录组学、空间转录组学以及临床免疫疗法队列分析，来研究人类肝细胞癌中PD-1?CD25? CD8? TILs的表型和功能。为了利用这一亚群进行治疗，我们设计了具有三聚体受体偏好的IL-2(N88D)/CD25融合蛋白，以此选择性促进PD-1?CD25? CD8? T细胞的扩增。这些融合蛋白在多种小鼠肝细胞癌模型中进行了测试，包括原位移植模型和液压尾静脉注射模型。在肝细胞癌肿瘤中，尤其是对免疫疗法有反应的肿瘤中，PD-1?CD25? CD8? TILs含量较高，且具有更强的肿瘤反应性和新抗原特异性。使用IL-2/CD25治疗可增加CD8? T细胞的浸润，延缓肿瘤进展，且毒性较低；而IL-2(N88D)/CD25变体则进一步提升了T细胞的浸润、活化及存活率。这些研究结果表明，通过IL-2(N88D)/CD25融合蛋白选择性激活抗原特异性的CD8? T细胞具有潜在的治疗价值，为改善肝细胞癌的免疫疗法提供了新的策略。