与血管紧张素II及血管紧张素(1–7)结合的2型血管紧张素II受体的不同构象动力学特性

《Scientific Reports》：Distinct conformational dynamics of the type-2 Angiotensin II receptor bound to Angiotensin II and Angiotensin (1–7)

　　

摘要

血管紧张素II类型2受体（AGTR2）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），在肾素-血管紧张素系统（RAS）中发挥舒张血管、抑制细胞增殖及保护心脏的作用。然而，其受体对配体特异性激活的具体结构动态机制至今仍不完全清楚。在本研究中，我们通过长时程分子动力学模拟，探讨了不同血管紧张素肽类如何在不同构象状态下调节AGTR2的结构动态，进而阐明RAS保护功能中AGTR2的配体特异性调控机制。血管紧张素II通过缩短TM3–TM6区域距离、维持稳定的氢键结合（PHE8–LYS215^5.42）、盐桥连接（ARG2-ASP279^6.58，ARG2-ASP297^7.32）、疏水相互作用（TRP100^2.60，MET128^3.36）以及微开关的旋转锁定作用，使受体处于“稳定激活态”。这些相互作用还稳定了第8螺旋结构，增强了动态网络连接性，从而促进与激活相关的构象变化，而非形成典型的GPCR激活过渡态。相反，血管紧张素1–7则使受体处于“灵活中间态”，其特征为相互作用较弱（PRO7–THR125^3.33）、第8螺旋界面存在动态不稳定性，且构象变化更为频繁。通过激活基序分析（CWxP、PIF、E/DRY、NPxxY）、DCC图谱、CP指标、DRIN数值以及PCA分析，我们确认了不同配体具有不同的信号传导特征。本研究揭示了AGTR2的双重功能特性：血管紧张素II可作为强效的构象稳定因子，促进与激活相关的动态变化，而血管紧张素1–7则起到动态调节作用。这些发现有助于构建理解AGTR2信号传导的结构与动态模型，为其在调控RAS相关心血管反应方面的治疗应用提供理论支持。