一项评估基于血液的分子谱分析在原发灶不明癌症患者中可行性的前瞻性国家精准医学试验（CUP-COMP）

《British Journal of Cancer》：A prospective national precision medicine trial evaluating the feasibility of blood-based molecular profiling in patients with Cancer of Unknown Primary (CUP-COMP)

　　

背景：原发灶不明癌症（CUP）是一种侵袭性恶性肿瘤，患者预后较差。对于大多数患者，原发灶仍难以确定，限制了治疗选择仅为非特异性化疗。CUP-COMP研究（NCT04750109）评估了将分子谱分析与国家分子肿瘤委员会（MTB）整合到CUP患者治疗路径中的可行性。方法：研究人员从英国7个中心招募了经组织学确诊的CUP患者。进行了基于血液和/或组织的分子谱分析，并由MTB解读结果，识别潜在可操作改变（PAA）。回顾性分析了组织和血液的改变，以评估一致性和实用性。结果：2021年6月至2023年2月期间招募的117例患者中有113例完成了12个月随访。在115例成功进行分子谱分析的患者中，基于血液的谱分析成功率（93%）高于基于组织的（61%）。MTB在63%（73/115）的患者中识别出PAA，其中26%（31/117）的患者接受了精准医学（PM）治疗。后续有41例患者原发灶被确认或疑似。中位总生存期（OS）为9.5个月。血液中检测PAA受到肿瘤分数（tumor fraction）的影响（33%的患者肿瘤分数<1%）。讨论：CUP-COMP表明液体活检在CUP中高度可行。尽管组织谱分析仍为优选，但基于血液的谱分析为组织提供了一种及时可行的替代方案，尤其是在特定患者中。

**研究背景与问题**
原发灶不明癌症（CUP）是一组异质性侵袭性恶性肿瘤，其原发灶难以确定，占所有新发癌症诊断的2%-3%，但仍是癌症死亡的主要原因之一。既往研究不足，但近期研究强调了充分诊断检查和分子谱分析在预测诊断和/或生物标志物治疗分层中的重要性，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南的更新。改善的管理路径试图帮助诊断那些否则会被误诊为CUP的“诊断困难”原发肿瘤，并扩大“有利”CUP亚型分类，包括那些临床与原发肿瘤类型相符的肿瘤。约20%的“有利”亚型患者可接受针对原发部位的治疗并获得较好预后。然而，80%-85%的患者属于“不利”或“高危”CUP亚型，治疗仅限于“一刀切”化疗，效果差，预后不足1年。近期CUPISCO试验显示分子谱分析在改善CUP患者治疗分层和预后方面具有临床实用性，但该方法的临床可行性，包括分子谱分析模式选择（组织vs.血液，全基因组测序vs.大panel测序）、结果解读机制以及在更广泛CUP队列中的实用性仍未被探索。CUP-COMP是一项研究者发起的多中心前瞻性非随机临床试验，比较了组织和血液分子谱分析的临床可行性和实用性，并将国家分子肿瘤委员会（MTB）整合到英国CUP管理路径中。为克服该人群中获取优质组织用于谱分析的已知挑战，研究人员比较了组织和基于血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）谱分析的临床实用性。
**研究内容与结论**
研究人员从英国7个中心招募了117例经组织学确诊的CUP患者，进行基于血液（FoundationOne^?Liquid CDx）和/或组织（FoundationOne^?CDx）的分子谱分析，并通过MTB实时解读结果。主要发现包括：基于血液的谱分析临床可行性更高（93% vs. 组织61%）；MTB在63%的患者中识别出PAAs；26%的患者接受了精准医学（PM）治疗，包括基于生物标志物的靶向治疗、免疫治疗或根据确认/疑似原发灶确定的治疗；中位OS为9.5个月，PM治疗组OS显著优于标准双药化疗组（未达到 vs. 8.4个月，HR 0.29，p<0.0001）。回顾性分析显示，组织和血液改变一致性平均为47%，且受肿瘤分数（CTFS）影响；33%的患者CTFS<1%，降低了PAA检出率。该研究发表在《British Journal of Cancer》，证明了液体活检在CUP中的高度可行性，并强调了在组织不足时血液谱分析作为替代方案的价值。
**主要关键技术方法**
研究人员从英国7个中心招募患者，采用前瞻性非随机设计。主要技术方法包括：基于血液的FoundationOne^?Liquid CDx（F1LCDx）检测和基于组织的FoundationOne^?CDx（F1CDx）检测；部分患者接受全基因组测序（WGS）。通过国家分子肿瘤委员会（MTB）每月会议，结合eTARGET数字平台解读变异，识别潜在可操作改变（PAA）。回顾性分析采用OncoKB软件评估变异致病性和可操作性。样本队列来源为英国7个中心。
**研究结果**
**1. 基于血液的分子谱分析在临床可行性上优于基于组织的分子谱分析**
通过组织和/或血液成功进行分子谱分析的患者为115/117例（98%）。基线血液谱分析成功率为93%（109/117），而组织谱分析成功率仅为57%（54/95），主要因组织质量不足或活检困难。该结果证实了血液谱分析在CUP中的高可行性。
**2. 国家分子肿瘤委员会（MTB）的实时临床决策**
MTB在111/117例（95%）患者中进行了实时讨论，中位讨论时间为报告后20天。MTB在73/115例（63%）成功谱分析患者中识别出PAAs，其中38例（52%）的PAA仅见于血液。31例（26%）患者接受了PM治疗，其中16例（14%）针对特定PAA，9例（8%）发现疑似致病性胚系变异。
**3. 临床结局与生存分析**
113例患者完成12个月随访，中位OS为9.5个月。根据治疗分组（PM组、双药化疗组、最佳支持治疗组）进行事后分析，PM组OS显著优于双药化疗组（未达到 vs. 8.4个月，HR 0.29，p<0.0001）。在未接受过治疗的患者中，PM组同样显示生存获益。双药化疗组与最佳支持治疗组OS无显著差异。
**4. 基于血液的分子谱分析临床实用性回顾性分析**
在51例同时完成Foundation Medicine组织和血液检测的患者中，改变一致性平均为47%，且与CTFS显著相关（R²=0.1139，p=0.0154）。血液中高频改变为单核苷酸变异（SNV），组织中则为拷贝数改变（CNA）。肿瘤突变负荷（TMB）在CTFS≥1%的患者中显示显著相关性（R²=0.2493，p=0.0050）。33%的患者CTFS<1%，降低了PAA检出率。肝转移或骨转移患者更可能具有CTFS≥1%。
**讨论与结论**
讨论部分指出，CUP-COMP是首个多中心前瞻性研究，评估了血液NGS方法相比组织谱分析在CUP中的可行性和临床实用性。研究凸显了获取组织分子谱分析的挑战（成功率仅57%），而血液谱分析快速、可行，可克服组织稀缺问题。MTB的实时解读不仅识别了PAAs，还提示了潜在原发灶，有助于诊断。约四分之一的患者通过PM治疗获益，但仅14%直接针对PAA，低于CUPISCO试验的26%，可能与早期临床试验机会有限有关。回顾性分析揭示了血液谱分析的关键解读注意事项：低肿瘤分数（CTFS<1%）可导致PAA漏检，并可能误判CHIP相关变异或胚系突变。研究人员建议根据临床特征（如肝/骨转移）选择最合适的谱分析模式，并在低肿瘤分数时优先考虑组织检测。
**结论**：本研究强调了液体活检在CUP患者中的可行性和临床实用性。在治疗选择有限的疾病类型中，实施PM方法可通过改变原发灶诊断和/或提示PM选项显著改变治疗选择。在本队列中，血液检测高度成功，但仍有部分患者肿瘤分数较低，存在结果不准确的风险，对于这些患者，组织谱分析是首选（如有）。当组织缺乏或获取延迟时，建议选择基于血液的谱分析（见图5a, b）。