《Bone Marrow Transplantation》：Is the adult EBMT risk score valid and relevant for hematopoietic stem cell transplantation in children acute leukemia?
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EBMT风险评分整合五项因素以评估成人患者造血细胞移植（HSCT）相关风险，尚未在儿童中验证。本研究旨在评估该评分在2010至2021年间接受异基因HSCT的9447例儿童急性淋巴细胞白血病（ALL，n=5774）或急性髓系白血病（AML，n=3673）中的应
EBMT风险评分整合五项因素以评估成人患者造血细胞移植（HSCT）相关风险，尚未在儿童中验证。本研究旨在评估该评分在2010至2021年间接受异基因HSCT的9447例儿童急性淋巴细胞白血病（ALL，n=5774）或急性髓系白血病（AML，n=3673）中的应用价值。研究人员依据原始EBMT评分对危险因素进行编码。在多变量分析中，无论在ALL还是AML中，仅疾病状态及诊断至HSCT的时间对所有结局产生显著影响。女性供者联合男性受者的组合未影响总生存（OS）、复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）及无白血病生存（LFS）。此外，供者类型的预后影响不明显；当视为两种模式时，MSD与非MSD对不同结局在ALL中的影响与AML中所观察到的不一致。因此，在ALL和AML中，3至5分的评分显著影响了所有结局，而评分为2分在AML中对NRM或RI无显著影响。故本分析表明，成人EBMT风险评分在儿童急性白血病中并非完全可靠，突显了亟需新的儿科特异性预后评分的需求。
该研究发表于《Bone Marrow Transplantation》。研究背景方面，1998年欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）制定了针对慢性髓系白血病患者HSCT前的EBMT风险评分，旨在准确预测移植相关发病率与死亡率风险，该评分基于供者类型、移植时疾病状态、受者年龄、供受者性别组合及诊断至移植时间五项参数，这些参数对无白血病生存（LFS）、总生存（OS）及移植相关死亡率（TRM）具有独立显著影响，经大样本验证后已扩展至多种恶性与非恶性血液病并在成人中心常规使用。然而儿科HSCT面临的挑战与成人不同，儿童HSCT指征中先天性疾病等非恶性疾病占相当比例，其TRM需结合疾病非致死性结局评估；白血病中年龄分类更多与白血病相关危险因素相关而非年龄相关合并症；且儿科医生因患者预期寿命更长更倾向于在困难病例中选择HSCT等激进方案。尽管术前风险评分对儿科患者亦有裨益，但成人EBEBT风险评分在儿科HSCT中的可靠性存疑，目前尚无研究在儿科急性白血病群体中验证该评分，因此研究人员基于EBMT数据库中2010至2021年行首次异基因HSCT的18岁以下急性白血病患儿数据开展此项评估研究，以明确成人EBMT风险评分在儿童群体中的有效性及相关性，最终得出结论认为成人EBMT风险评分在儿童急性白血病中并非完全可靠，亟需建立儿科特异性预后评分，这对优化儿童HSCT风险分层及临床决策具有重要意义。
为开展研究，研究人员采用的关键技术方法包括：基于EBMT儿科疾病工作组（PDWP）登记的回顾性注册分析，纳入2010至2021年间年龄小于18岁、首次接受异基因HSCT的急性白血病患儿共9447例（ALL 5774例，AML 3673例）。定量变量采用中位数、四分位数及极值描述，定性变量采用计数与百分比描述。结局指标包括总生存（OS）、无白血病生存（LFS）、复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）、急性移植物抗宿主病（GVHD）及无GVHD无复发生存（GRFS），其中LFS自HSCT起算至首次复发、任何原因死亡或末次随访，NRM定义为无复发死亡，GRFS自HSCT起算至Ⅲ?Ⅳ度急性GVHD、广泛型慢性GVHD、复发或死亡（以先发生者为准）。OS、LFS、GRFS采用Kaplan?Meier法估算，RI、NRM、急性与慢性GVHD采用竞争风险累积发生率函数估算（RI与NRM互为竞争风险，急性与慢性GVHD的竞争事件为复发与死亡）。多变量分析采用Cox比例风险模型，除受者年龄（均＜18岁赋分为0，与成人评分同组）外，按成人EBMT评分编码评估疾病状态、诊断至移植时间、供者类型、女供男组合等变量，并引入中心随机效应（frailty效应），分别针对AML与ALL进行分析，显著性水准设为0.05，双侧检验，使用R软件3.2.3版完成统计分析。
Results
研究共提取EBMT登记库中2010至2021年9447例儿科患者（ALL 5774例，AML 3673例）。全体队列中位随访3年（95% CI 3–3.1），ALL为2.9年（95% CI 2.8–3），AML为3.2年（95% CI 3.1–3.4）；全体3年LFS 57.3%（95% CI 56.2–58.4），OS 65.5%（95% CI 64.4–66.6），RI 30%（95% CI 29–31.1），NRM 12.7%（95% CI 12–13.4）。
在ALL中，3年LFS 56.3%（95% CI 54.8–57.7），OS 65.5%（95% CI 64.1–66.9）；37%于CR1、48%于CR2、15%于CR3或更晚移植。多变量分析显示移植时疾病状态联合诊断至移植时间对OS、LFS、RI、GRFS影响显著（p＜0.001）；CR2患者中诊断后＞12个月移植者较≤12个月者呈更好结局趋势；供者类型对急性与慢性GVHD有显著影响，进而影响OS、LFS、NRM、GRFS但不影响RI；女供男组合不影响OS、LFS、RI、NRM、GRFS，但显著影响Ⅲ?Ⅳ度急性与慢性GVHD。
在AML中，3年LFS 58.8%（95% CI 57.1–60.6），OS 65.5%（95% CI 63.7–67.2）；62%于CR1、26%于CR2、12%于CR3或更晚移植，与ALL分布不同。相比CR1，移植时疾病状态联合诊断至移植时间对OS、LFS、RI、GRFS仍具显著影响（CR2且＞12个月移植者预后近似CR1者除外）；供者类型对NRM与急性GVHD仍有显著预后影响，但不影响慢性GVHD及肿瘤相关结局；女供男组合除显著影响慢性及广泛型慢性GVHD发生率外，不影响任何其他结局。
成人EBMT评分在儿科队列中分值0?5。ALL中，0?5分伴随3年LFS从68%（95% CI 62.7–72）降至44%（95% CI 40.7–47.6）（p＜0.001），3年OS从77%（95% CI 72.6–81.2）降至53%（95% CI 49–56.1）（p＜0.001）；评分1仅因急性GVHD风险影响NRM；评分2对OS、LFS、RI、GRFS有显著影响但不影响NRM；评分3?5对所有结局均有负向影响。AML中，评分1不影响任何结局，仅与Ⅲ?Ⅳ度急性GVHD显著相关；评分2显著损害3年OS与LFS；评分＞2显著恶化所有结局参数；评分3与4?5合并时，3年LFS从64%（95% CI 59.4–68.3）降至39%（95% CI 32.9–44.8），3年RI从27%（95% CI 23.3–31.5）升至44%（95% CI 37.5–49.5）。按2010?2014与2015?2021两时段分析，后期ALL与AML的LFS均略有改善；ALL中EBMT评分对LFS的区分力在2015?2021期减弱，AML中评分2?4?5在该期对LFS区分力更强。
Discussion
本研究评估成人EBMT风险评分在儿童急性白血病异基因HSCT中的影响，证实该评分对儿童HSCT结局有一定预测性，但在该人群中的相关性仍不确定。近几十年儿科与成人HSCT的NRM累积发生率均显著下降，但HSCT的获益?风险比在儿科与成人间差异显著；成人评分中受者年龄为重要因素（尤其老年者需权衡年龄相关合并症），而儿童中年龄相关合并症权重较低，某些先天性疾病或移植时疾病状态可能更具意义，虽报道＞10岁或＞16岁者NRM更差，但年龄在儿科骨髓移植评分中的含义更多反映白血病不良预后因素而非限制治疗的合并症，因此研究人员认为年龄参数不应纳入儿科评分系统或儿科HSCT决策。本研究进一步显示移植时疾病状态仍是急性白血病HSCT预后最强参数；诊断至移植时间的影响在儿童ALL与AML间及儿童与成人间存在差异（成人中移植间隔延长显著恶化结局，儿童CR2者则不同）；儿童中供者类型在AML（无预后影响）与ALL（无关供者关联更差OS、LFS）的影响不同，与成人中供者类型对AML影响强于ALL相反；女供男组合在儿童中不显著影响任何结局，而在成人中有影响（虽弱于其他病种）。因此当前成人EBMT风险评分配置在儿科中似不甚相关，与Great Ormond Street Hospital儿科骨髓移植组验证成人HCT?CI评分未果后制定儿科适应性风险指数（PARI）的观察一致。除年龄问题外，本研究显示仅疾病状态联合诊断至移植时间稳健预测结局；2015?2021期ALL与AML中EBMT评分伴随的LFS改善支持此点，该期桥接移植免疫治疗的应用可能更好地控制了移植前疾病并改善疾病状态，与诸多报道中移植时疾病状态为LFS主要预后因素一致。因此Qayed等开发了主要基于移植前疾病状态的儿科AML与ALL异基因HSCT疾病风险指数；此外成人EBMT评分未考虑移植前合并症，而移植前感染、肺与中枢神经系统疾病等合并症在预测儿科2年NRM中似为决定因素（如PARI所示），当前儿科实践中这些合并症确在BMT决策中被广泛考量，故儿科血液科医生不太可能仅依据成人EBMT风险评分决定高危白血病HSCT，尤其在出现避用化疗的桥接策略（如免疫治疗）后，更倾向结合移植时可测量残留病（MRD）、既往/现有治疗毒性/合并症及潜在先天性疾病（尤癌症易感者）进行评估。本研究旨在评估成人EBMT评分对儿童急性白血病HSCT后结局的预测准确性，而约50%儿科HSCT用于非恶性疾病（如先天免疫或良性血液病），此类非恶性疾病的潜在致死性操作亦需评分辅助决策，但成人EBMT评分中与移植时疾病状态无关的参数的结局预测效应均不稳健，无法用于白血病以外疾病的评分。除上述已述局限（如儿科无年龄评分、仅分析白血病患者）外，另一局限为数据库仅登记实际移植患者而无意向治疗概念，不能排除部分中心对判定不适合者放弃HSCT的可能。综上，儿科HSCT具备类似成人结局预测的风险评分显然有益，但将成人风险评分应用于儿科受多重局限所限：年龄因素应从参数中移除并以不同方式重新评估；某些参数的影响在成人与儿童间存在差异，最强预测因子主要为移植时疾病状态；因此需确定并验证反映更广疾病谱的儿科特异性EBMT评分或疾病特异性个体化评分，以准确预测儿科患者结局。
研究结论部分原文翻译如下：拥有可预测与成人相似结局的儿科HSCT风险评分显然是有用的。然而，将成人风险评分应用于儿科患者受到诸多显著局限的阻碍。年龄因素应从参数中移除并以不同方式重新评估。此外，某些参数的影响在成人与儿童之间存在差异，最强预测因素主要是移植时的疾病状态。因此，应确定并验证反映更广泛疾病种类的儿科特异性EBMT评分系统或疾病特异性个体化评分系统，以准确预测儿科患者的结局。
