氯胺酮诱导的镇痛与解离表现出不同的行为与神经相关特征

《Neuropsychopharmacology》：Ketamine-induced analgesia and dissociation show distinct behavioral and neural correlates

　　

氯胺酮可产生镇痛与解离效应，但镇痛是否依赖于解离仍存在争议。该问题是关于精神活性药物引发的主观体验对于其治疗益处是否必要这一更广泛讨论的一部分。在此，研究人员测试了氯胺酮诱导的镇痛与解离是否表现出可分离的行为与神经特征。在一项被试内、安慰剂对照的功能磁共振成像研究中，37名健康志愿者（21名女性）经历了两次试验：静脉注射氯胺酮（10分钟内推注0.4 mg/kg，随后以0.4 mg/kg/h持续输注）或生理盐水安慰剂。在扫描期间，对右侧腿部施加了个体校准的热痛刺激。使用临床医生实施的解离状态量表（CADSS）反复测量解离状态。进行了全脑单变量和多变量分析，以及基于网络的功能连接分析。氯胺酮同时诱导了镇痛（试验 × 疼痛强度交互作用：F(1,54) = 11.22, p = 0.001）和解离（试验主效应：F(1,32) = 57.44, p < 0.001），且两者对应于不同的神经指标。更强的疼痛与前岛叶等区域的单变量活动增加，以及更强的疼痛预测多体素模式表达（ρ = 0.6, p < 0.001）相关，而更高的解离强度则与默认模式网络连接性降低呈选择性相关（ρ = .49, p < .01）。疼痛与解离的神经行为标记物未呈现共变关系（ρ = -0.24至0.32，所有p > 0.09），这与氯胺酮的镇痛和解离效应具有不同的神经相关特征相一致。

近年来，随着5-羟色胺能致幻剂和解离剂（如氯胺酮）的治疗潜力受到重新审视，一个关键问题随之浮现：其临床益处在多大程度上依赖于它们所诱导的意识改变状态。部分观点认为主观体验仅是神经化学作用的副产物，而另一些观点则坚称其是治疗功效不可或缺的组成部分。解离与镇痛之间的关系正是一个引人关注的案例。解离是指情感、记忆、身份、感知和运动控制等认知模块正常功能的扰动，通常包括去人格化、去现实化和正在进行的体验发生中断等三个维度。在临床和药理学情境中，解离状态与疼痛低敏感性的并发促使部分学者推测两者间存在机制上的联系，即个体感到与自身身体和情感状态断开的解离状态可能改变了疼痛体验的威胁性与不愉悦感，进而产生镇痛效应。相反，另一种观点认为镇痛与解离效应是独立的，源于不同的机制。由于以往研究结果存在矛盾，氯胺酮的解离与镇痛效应是否具有不同机制的问题仍未解决。

为解决这一问题，探究氯胺酮对其镇痛与解离效应背后的神经系统的影响成为了一条潜在的途径。支持急性痛的皮质机制已被证实，包括脑岛、背侧前扣带皮质、初级（S1）和次级（S2）体感皮质，以及丘脑、基底神经节、杏仁核和导水管周围灰质（PAG）等区域的激活网络。早期研究表明氯胺酮能降低这些区域的疼痛相关激活。而氯胺酮诱导解离的神经机制尚不明确。尽管静息态功能连接的影像学发现存在差异，默认模式网络（DMN）因其在自我指涉和高级认知加工中的作用备受关注。在该研究背景下，研究人员的核心目标在于检验氯胺酮的镇痛与解离效应是否对应于相同或截然不同的神经特征。该研究最终揭示了两种效应可分离的神经基础，即药物的镇痛特性不直接依赖于其带来的意识解离状态。这一发现为“精神活性药物的主观效应在某些临床应用中可以独立于其临床益处”这一观点提供了实证支持，具有重要意义。该研究论文已发表在《Neuropsychopharmacology》上。

研究人员为开展此项研究，招募了37名健康志愿者（队列来源为通过ClinicalTrials.gov标识符NCT02037503注册并经特拉维夫苏拉斯基医学中心伦理审查委员会批准的受试者）。研究采用单盲、安慰剂对照、固定顺序的被试内设计，受试者参与生理盐水安慰剂和消旋氯胺酮静脉给药两次试验。主要关键技术方法包括：使用个体校准的热刺激范式进行痛觉诱发；采用3T磁共振成像获取血氧水平依赖（BOLD）信号进行任务态功能磁共振成像；应用一般线性模型（GLM）进行单变量全脑 activation 分析；提取神经疼痛特征（NPS，一种可有效预测物理疼痛强度的多体素脑模式）进行多变量模式分析；利用组级别的独立成分分析（ICA）识别规范的大尺度脑网络并进行基于网络的功能连接分析。

**Behavioral results**
在行为学研究结果中，通过混合效应模型分析发现，各组别在基线校准温度上无显著差异。给药后，氯胺酮显著降低了受试者对痛觉刺激的主观评分，表现出明显的镇痛作用，而对非痛觉刺激的评分无显著影响。同时，氯胺酮诱导了强烈的解离状态，在推注后达到峰值，该效应在安慰剂试验中未观察到。为了检验解离是否与氯胺酮作用下的痛觉感知相关，研究人员计算了疼痛与解离测量指标间的Spearman相关系数。结果显示，解离与疼痛各项指标之间均无显著相关性，表明在行为学层面氯胺酮的主观解离体验与镇痛作用并不存在直接共变关系。

**fMRI results**
在功能磁共振成像结果部分，通过单变量分析发现，在安慰剂试验中，痛觉刺激诱发前岛叶、dACC、S1和S2等典型痛觉相关区域的广泛激活。而在氯胺酮试验中，这些区域的激活程度显著降低。为了验证这种激活是否对应主观疼痛体验，研究人员进行了脑激活与疼痛评分的相关性分析。结果表明，无论在何种试验条件下，疼痛相关脑区的激活均与主观疼痛评分呈正相关，且这种脑-痛耦合强度不受氯胺酮的显著改变。此外，在分析解离评分是否能解释疼痛相关脑区激活的额外方差时，结果显示解离评分对此并无显著贡献，这再次说明氯胺酮引起的痛觉相关脑活动降低仅追踪主观疼痛体验，而不受解离效应的干扰。

在多变量分析中，研究人员检验了NPS这一多体素生物标志物。结果显示，NPS在两种条件下均能有效区分痛觉与非痛觉刺激。氯胺酮显著降低了痛觉刺激诱发的NPS表达水平，且NPS表达水平在两种试验中均与主观疼痛评分保持高度相关。至关重要的是，解离评分不能解释NPS表达的任何额外方差，证实了多变量疼痛相关脑活动同样独立于解离效应。

在解离状态的神经相关特征研究中，通过独立成分分析发现，氯胺酮选择性降低了DMN的网络内功能连接性。相关性分析表明，DMN连接性的降低与更高的解离评分（尤其是去现实化子量表）显著相关，而与疼痛评分的降低或氯胺酮作用下的整体疼痛评分无显著关联。这一结果指出，DMN连接性的改变是解离体验的专属神经标记物，与镇痛效应无关。

在讨论部分，研究人员总结道，氯胺酮给药后不仅降低了受试者报告的疼痛强度，还伴随着包括脑岛、dACC和S2在内的疼痛响应网络激活的全面降低。同时，解离体验则与DMN连接性的选择性降低紧密相关。无论在行为层面还是神经层面，解离体验的强度与氯胺酮的镇痛效应均不存在相关性。结合以往动物与药理学研究，这一发现支持一种潜在机制，即氯胺酮可能通过脊髓等底层机制减少了皮质总体的伤害感受性输入，从而在不改变疼痛神经表征内在模式的前提下实现了镇痛。同时，DMN的改变不仅是解离状态的反映，也可能是大尺度网络状态依赖性重组的广泛表征之一。最终得出结论，氯胺酮的镇痛与解离效应截然不同，对应着分离的神经特征。这表明，至少在某些临床应用中，药物对意识的主观影响可以与其临床益处分离。尽管氯胺酮的解离效应可能具有其自身的临床意义，但它并不能直接解释其镇痛特性。