综述：基于肠促胰素的疗法、肥胖相关炎症与动脉粥样硬化性心血管风险

《Cells》：Incretin-Based Therapies, Obesity-Associated Inflammation, and Atherosclerotic Cardiovascular Risk

　　

尽管降脂及危险因素控制取得重大进展，心血管疾病仍是致死的首要原因，凸显残余心血管风险的重要性。炎症是动脉粥样硬化的核心驱动因素，而肥胖可促进慢性低度炎症、脂肪组织功能障碍、异位脂肪堆积及血管损伤。本叙述性综述聚焦肥胖相关炎症作为残余动脉粥样硬化风险的上游诱因，评估基于肠促胰素的疗法是否可通过减轻体重、改善代谢及额外的抗炎或血管机制调控该通路。研究人员汇总了机制研究、生物标志物分析、血管影像学及心血管结局试验的数据。抗炎临床试验证实炎症是可干预的治疗靶点，但临床获益取决于治疗靶点、干预时机及患者选择。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可降低炎症及氧化应激生物标志物，并在实验模型中显示出抗动脉粥样硬化效应，但人体血管影像学证据尚不一致。心血管结局试验已证实多种GLP-1RA的临床获益，包括司美格鲁肽在合并超重或肥胖的无糖尿病人群中的疗效。然而，直接的人体证据仍有限，受体介导的抗炎或抗动脉粥样硬化效应的相对贡献尚未明确，体重减轻、代谢改善及其他机制的权重仍有待厘清。

1. 1.
   引言
   过去数十年，心血管预防与治疗进展显著降低了发达国家的心血管发病率与死亡率，但心血管疾病仍居全球死因首位。传统危险因素的优化虽大幅减少了冠心病死亡，但主要可干预危险因素仅能解释约半数心血管事件，提示存在显著的残余心血管风险，推动了对新治疗靶点的探索。炎症作为动脉粥样硬化发生发展的根本驱动因素，已成为关键干预靶点。动脉粥样硬化的病理机制已从脂质中心模型转向整合免疫与炎症通路的视角：含载脂蛋白B的脂蛋白在动脉壁滞留修饰仍是致粥样硬化核心，但炎症几乎调控疾病全程——内皮功能障碍促进单核细胞等免疫细胞向血管内膜招募，进而参与泡沫细胞形成与斑块构建；病变进展中先天与适应性免疫通路的持续激活驱动斑块生长、血管重构及最终的不稳定破裂，增加血栓性心血管事件风险。临床层面，高敏C反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症生物标志物可独立于传统危险因素及血脂水平预测心血管事件；即使接受强化降脂治疗，许多患者在达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标后仍复发事件，催生了“残余炎症风险”概念，并推动了针对炎症通路的干预研究。IL-1β抑制剂与小剂量秋水仙碱的临床试验证实了炎症作为可干预粥样硬化风险组分的价值，但获益依赖于靶向通路、临床场景及安全性平衡。肥胖是残余炎症风险最普遍的驱动因素之一，其本质并非单纯能量储存过剩，而是慢性低度系统性炎症状态，特征为脂肪组织功能障碍、免疫细胞浸润及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、CRP等促炎介质生成增加。这些改变不仅诱发代谢功能紊乱，还通过内皮功能障碍、血管炎症加速动脉粥样硬化，构成肥胖与心血管疾病的机制桥梁。肥胖相关炎症可能是残余炎症风险的上游驱动因素，提示针对肥胖的干预可能通过减重、代谢改善及调控炎症血管生物学发挥心血管保护作用，但非体重依赖效应尚未得到证实。在此背景下，基于肠促胰素的疗法已成为重要的心代谢药物：GLP-1RA最初用于2型糖尿病治疗，后获批用于肥胖管理，多项大型结局试验证实其可降低心血管事件；而葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽在主要不良心血管事件（MACE）上显示与度拉糖肽的非劣效性，但未达优效。然而，体重减轻、代谢改善与额外抗炎血管机制对心血管获益的相对贡献仍不明确。本综述围绕“肥胖相关炎症如何驱动残余粥样硬化风险及肠促胰素类疗法如何调控该通路”这一核心问题，从脂肪与血管机制、受体生物学、人体生物标志物与影像学数据及心血管结局证据展开论述，明确已确立的临床获益与尚未证实的非体重依赖抗炎血管机制的界限。
2. 2.
   文献检索与研究筛选
   本叙述性综述基于PubMed定向检索，辅以Google Scholar、Scopus、心血管与糖尿病领域核心期刊及参考文献追溯，检索时限为建库至2026年7月12日。检索词组合涵盖“动脉粥样硬化”“血管炎症”“残余炎症风险”“肥胖”“脂肪组织炎症”“NOD样受体家族pyrin结构域 containing 3（NLRP3）”“GLP-1受体激动剂”“GIP”“替尔泊肽”“司美格鲁肽”“内皮功能障碍”“巨噬细胞”“泡沫细胞”“血管成像”“心血管结局”等。优先纳入随机心血管结局试验、系统评价与荟萃分析、人体生物标志物与影像学研究、权威指南及直接关联肥胖相关炎症与肠促胰素治疗的机制研究；纳入临床前研究的前提是其能提供脂肪、免疫、内皮或斑块机制的关键信息；保留经典里程碑式旧文献，不侧重仅关注降糖疗效的研究。文献筛选基于相关性、方法学质量及对综述问题的贡献度，未采用正式系统评价方案或进行荟萃分析。
3. 3.
   动脉粥样硬化中的炎症
   动脉粥样硬化已从单纯的脂质沉积性疾病重新定义为动脉壁的慢性炎症性疾病。含载脂蛋白B的脂蛋白在动脉内膜滞留修饰，启动脂质沉积与免疫激活的复杂互作，调控粥样硬化全程：修饰的LDL颗粒触发内皮激活与功能障碍，促进循环单核细胞等免疫细胞向血管壁招募；这些细胞分化为巨噬细胞，摄取修饰脂蛋白形成泡沫细胞，推动早期病变形成；斑块进展过程中，先天与适应性免疫通路持续激活，促进血管重构、坏死核形成、纤维帽变薄，最终导致斑块破裂与血栓形成。在众多炎症通路中，NLRP3炎症小体-IL-1β-IL-6信号轴尤为关键：胆固醇晶体与氧化脂蛋白激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，诱导IL-1β生成；IL-1β进一步刺激下游IL-6释放，放大局部血管炎症并诱导全身炎症反应，其中IL-6信号通路促进肝脏合成CRP——目前临床应用最广的残余炎症风险生物标志物。流行病学与临床证据支持该通路的重要性：IL-6与hsCRP升高可独立于血脂水平预测未来心血管事件；残余炎症风险与残余胆固醇风险是心血管事件的半独立驱动因素，共同凸显动脉粥样硬化的多面性，为靶向炎症通路的疗法研发提供了生物学依据。
4. 4.
   动脉粥样硬化性心血管疾病的抗炎靶点干预
   他汀类药物最早提供了血管炎症降低贡献心血管获益的证据：除降低LDL-C外，其还可降低hsCRP，并对内皮功能、氧化应激、白细胞招募及核因子κB（NF-κB）信号通路产生多效作用。JUPITER试验显示瑞舒伐他汀可降低hsCRP升高但LDL-C相对较低的个体的心血管事件，但无法区分降脂与抗炎的独立效应。CANTOS试验直接证实了炎症是可干预的治疗靶点：在既往心肌梗死且hsCRP持续升高的患者中，选择性IL-1β抑制剂卡那单抗可在不降低LDL-C的情况下减少复发心血管事件，且IL-6与hsCRP降幅越大者获益越显著，验证了NLRP3-IL-1β-IL-6通路的核心地位。但整体获益中等，且致命性感染发生率升高，提示需平衡血管炎症抑制与宿主防御保护。IL-6配体抑制剂齐利替吉单抗的II期试验显示其可显著降低炎症与血栓生物标志物，但确证性心血管结局证据尚待完善。小剂量秋水仙碱提供了更广泛实用的抗炎策略：COLCOT与LoDoCo2试验分别证实其在心肌梗死后及慢性冠脉疾病中可降低心血管事件，但CLEAR试验在急性心肌梗死人群中呈中性结果，近期心肌梗死人群的汇总证据也未达一致，提示抗炎疗效依赖于疾病阶段、干预时机、患者选择、依从性及靶向通路。其他抗炎策略多未获阳性结果：心血管炎症减少试验（CIRT）中，小剂量甲氨蝶呤未能降低IL-1β、IL-6、hsCRP或心血管事件；脂蛋白相关磷脂酶A2、分泌型磷脂酶A2及p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂的干预均呈中性甚至有害。这些结果提示非特异性炎症抑制不足以改善预后，成功治疗需针对生物学相关通路并在合适的患者中开展。上述证据对肥胖尤为重要：功能失调的脂肪组织是NLRP3激活、IL-1β、IL-6及趋化因子生成的持续性上游来源。肠促胰素类疗法不同于专用抗炎药，其核心作用是减少脂肪堆积与代谢功能障碍，同时可能调控炎症、内皮及免疫通路，但其额外效应是否独立贡献心血管保护仍不明确，而肥胖相关炎症为其作为降低残余炎症风险的上游策略提供了生物学依据。
5. 5.
   肥胖作为炎症的驱动因素
   肥胖不仅是脂肪过度蓄积，更是脂肪组织功能障碍与慢性低度炎症状态，这一特征在内脏与异位脂肪库中尤为突出——其脂解活性更高、促炎能力更强。随着脂肪细胞进行性肥大，脂肪组织出现缺氧与代谢应激，游离脂肪酸释放增加，线粒体与内质网应激、氧化应激及先天免疫通路激活加剧，这些变化促进胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍与全身炎症，构成肥胖与动脉粥样硬化性心血管疾病的纽带。该过程的核心特征是脂肪因子分泌谱改变：肥胖状态下，脂联素等抗炎血管保护性介质减少，而瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎脂肪因子与细胞因子增多。这些介质促进内皮激活、白细胞黏附、单核细胞招募、血管氧化应激、一氧化氮生物利用度下降及促血栓状态形成。同时，巨噬细胞向脂肪组织浸润维持局部炎症：非肥胖状态的代谢健康脂肪组织中，常驻免疫细胞维持组织稳态；而肥胖时促炎巨噬细胞、CD8⁺T细胞、辅助性T细胞1（Th1）、中性粒细胞及肥大细胞聚集，形成脂肪细胞与免疫细胞自我放大的炎症环路。这些炎症改变直接驱动动脉粥样硬化：脂肪源性细胞因子与趋化因子促进单核细胞向动脉壁招募、泡沫细胞形成、平滑肌细胞激活、细胞外基质重构及斑块易损性增加；游离脂肪酸流增加与胰岛素抵抗进一步促进肝脏载脂蛋白B-containing脂蛋白过度生成及内皮损伤；内脏、心外膜及血管周围脂肪组织还可通过局部旁分泌信号调控血管炎症。因此，肥胖可视为残余炎症风险的上游驱动因素，为同时靶向肥胖与潜在抑制血管炎症、延缓斑块进展的疗法提供了理论基础，这对肠促胰素类抗肥胖疗法尤为重要——其心血管获益可能源于体重减轻、代谢改善及炎症血管生物学调控的综合效应。
6. 6.
   肠促胰素生理学、受体分布与细胞机制
   GLP-1与GIP是营养反应性肠促胰素激素，分别主要由远端小肠与结肠的肠内分泌L细胞及近端小肠的K细胞分泌，经二肽基肽酶-4快速灭活。GLP-1受体（GLP-1R）与GIP受体（GIPR）属于B类G蛋白偶联受体，主要通过刺激性G蛋白α亚基（Gα_s）激活腺苷酸环化酶，升高环磷酸腺苷（cAMP），进而激活蛋白激酶A及cAMP直接激活交换蛋白2（EPAC2）。在胰腺β细胞中，这些通路增加细胞内钙浓度，增强葡萄糖依赖性胰岛素颗粒胞吐。两种肠促胰素的生理特性存在差异：GLP-1在高血糖时抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，并通过迷走神经、脑干、下丘脑及奖赏相关神经环路减少摄食；GIP同样增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，但在低糖状态下可促进胰高血糖素分泌，并参与中枢能量平衡调控与外周营养素处理，尤其在脂肪组织中作用显著。长效GLP-1RA与GIP/GLP-1双受体激动剂产生的持续性药理受体激活与内源性肠促胰素的短暂餐后暴露不同，因此替尔泊肽的作用不能简单等同于天然GLP-1与GIP的生理效应叠加。除胰岛外，GLP-1R与GIPR在胃肠道、心血管、脂肪组织等外周区室及特定神经元中表达，但分布具有高度细胞、组织与物种特异性，证据强度不一——GLP-1R表达丰度普遍较低，早期免疫组化所用抗体特异性不足，因此需优先采信经验证抗体、配体结合研究、遗传报告模型或转录组学的支持证据。肠促胰素类疗法可能通过全身代谢效应与组织特异性受体连接机制减轻肥胖相关炎症：通过减少能量摄入、体重、内脏与异位脂肪堆积及胰岛素抵抗，缓解脂肪细胞肥大、缺氧、线粒体与内质网应激、过度脂解及游离脂肪酸流，从而降低脂肪细胞C-C基序趋化因子配体2（CCL2/MCP-1）、TNF-α与IL-6的生成，恢复脂联素等有利脂肪因子谱——由于常规脂肪细胞GLP-1R表达低或不一致，GLP-1RA的这一效应可能以间接为主；GIPR在脂肪组织的表达为双受体激动剂的脂肪直接作用提供了可能，但脂肪细胞GIPR信号对替尔泊肽抗炎效应的具体贡献尚未明确。脂肪细胞应激与趋化因子生成的减少可进一步限制单核细胞向脂肪组织招募及炎症激活。在代谢与动脉粥样硬化实验模型中，GLP-1R激动剂与较低的巨噬细胞炎症活性及CD68、TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症标志物表达降低相关，但不宜简单描述为“M1向M2极化转换”——脂肪组织巨噬细胞存在多种代谢与转录异质性状态，二元极化模型不足以涵盖其复杂性。虽然人巨噬细胞中存在直接的GLP-1R连接效应报道，但体内髓系细胞自主GLP-1R信号的重要性仍不确定，中枢GLP-1R激活可通过肾上腺素能与阿片通路抑制外周炎症反应，提示巨噬细胞炎症降低未必需要髓系细胞直接受体激活。NLRP3炎症小体是脂肪功能障碍与血管炎症的机制桥梁：扩张脂肪组织的脂毒性与线粒体应激，联合粥样硬化斑块内的胆固醇晶体与氧化脂蛋白，促进脂肪组织与斑块巨噬细胞内NLRP3炎症小体的启动与激活，导致caspase-1依赖的IL-1β与IL-18成熟释放；临床前证据提示GLP-1R激动剂可能通过减轻代谢与线粒体应激、活性氧、NF-κB信号及炎症小体激活调控该通路。在血管界面，GLP-1RA在实验模型中可降低氧化应激、NF-κB激活、黏附分子表达及趋化因子信号，同时增强内皮型一氧化氮合酶活性与一氧化氮生物利用度，减少单核细胞黏附与跨内皮招募，阻断动脉粥样硬化起始步骤。基因修饰小鼠模型证实了内皮GLP-1R依赖的保护作用，但人血管内皮细胞可重复的受体表达证据仍不足，直接内皮信号与间接代谢、神经或旁分泌机制均有可能。Pyke等采用验证的单克隆抗体与配体结合法，在评估的灵长类血管区室中未检测到内皮细胞GLP-1R。在动脉壁内，GLP-1R激动剂与修饰脂蛋白摄取减少、巨噬细胞泡沫细胞形成减弱及斑块巨噬细胞含量与炎症基因表达降低相关：利拉鲁肽与司美格鲁肽可减少载脂蛋白E（ApoE）或LDL受体缺陷小鼠的病变进展，伴随白细胞招募与斑块炎症通路下调；近期研究显示利拉鲁肽可在正常血糖非肥胖兔中减少斑块进展、巨噬细胞含量、组织蛋白酶活性及全身炎症生物标志物，这些发现支持其对斑块巨噬细胞聚集与功能的调控，但尚未确立人斑块巨噬细胞的直接GLP-1R信号。一项纳入40项随机试验的系统评价与荟萃分析显示，GLP-1RA可降低CRP、TNF-α、丙二醛并升高脂联素，但对IL-6的影响较不一致；但循环生物标志物的变化无法明确责任细胞类型，也难以区分直接受体介导效应与体重减轻、代谢改善的次级效应。替尔泊肽的直接血管证据仍处于临床前阶段：其在ApoE缺陷小鼠中可降低主动脉MCP-1、IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及CD68表达，但GIPR激活的具体贡献尚未阐明。
7. 7.
   肠促胰素类疗法的心血管结局试验
   心血管结局试验是本综述的临床核心依据：其证实了多种GLP-1RA的心血管获益，但未明确体重减轻、代谢改善与额外抗炎血管机制的相对贡献。心血管疾病是2型糖尿病患者发病与死亡的首要原因，多项GLP-1RA在该高危人群中验证了心血管获益：LEADER试验中，利拉鲁肽降低3点MACE，并减少心血管与全因死亡；SUSTAIN-6试验显示司美格鲁肽降低MACE，主要由非致死性卒中减少驱动，但未显著降低心血管死亡；Harmony Outcomes与REWIND试验分别支持阿必鲁肽与度拉糖肽的心血管获益。但早期结局试验并非均呈阳性：ELIXA试验在近期急性冠脉综合征的2型糖尿病患者中，利西那肽仅达非劣效性，未降低主要复合终点；EXSCEL试验中艾塞那肽同样仅达非劣效性，未显示MACE优效。这种异质性反映了试验设计、统计层级、分子结构、作用时长、患者风险谱、随访时长、背景治疗及终点构成的差异。荟萃分析支持GLP-1RA在2型糖尿病中的类效应心血管获益：2018年首项4项GLP-1RA心血管结局试验的荟萃分析提示3点MACE轻度但显著降低；2019年7项试验的更大样本荟萃分析显示MACE降低12%，心血管死亡、卒中、心肌梗死、全因死亡、心力衰竭住院及肾脏结局均显著改善；2021年纳入AMPLITUDE-O的更新荟萃分析显示MACE降低14%，全因死亡降低12%，心力衰竭住院降低11%，复合肾脏结局降低21%，且无严重低血糖、胰腺炎或胰腺癌的明确超额风险。这些汇总结果提示整体证据强于单个试验，但不应掩盖人群、药物暴露与统计设计的差异。SELECT试验将GLP-1RA的心血管证据扩展至无糖尿病的超重或肥胖人群：在17604例合并确诊心血管疾病、BMI≥27 kg/m²且无糖尿病的患者中，每周一次司美格鲁肽2.4 mg较安慰剂降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点风险（6.5% vs. 8.0%；HR 0.80，95%CI 0.72-0.90），但司美格鲁肽组因不良事件停药率更高，主要反映胃肠道耐受性问题。预设分析显示，司美格鲁肽的心血管获益在不同基线体重与腰围分层中一致，早期体重减轻不能预测后续MACE降低，中介分析估计约33%的获益由腰围缩小介导，提示脂肪量变化可能无法完全解释观察到的获益，但中介分析无法确立具体的非体重依赖机制，炎症、内皮功能、血栓形成、斑块生物学及内脏或异位脂肪的贡献仍需澄清。LEADER事后数据同样显示，GLP-1RA的获益在不同基线LDL-C分层与他汀使用组中一致，提示其获益可补充现有降脂治疗。双GIP/GLP-1受体激动剂的证据较新且需谨慎解读：SURPASS-CVOT试验在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者中比较替尔泊肽与已确立的GLP-1RA度拉糖肽，结果显示替尔泊肽（最高15 mg/周）较度拉糖肽1.5 mg/周带来更大的体重、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯及其他代谢危险因素降幅，但3点MACE仅达非劣效性（12.2% vs. 13.1%；HR 0.92，95.3%CI 0.83-1.01），未确立双受体激动主义的增量ASCVD保护作用。尽管替尔泊肽带来更大的体重减轻与代谢改善却未显示MACE统计学优效，但该试验未设计用于分离GIPR激活的心血管贡献，也无法确定体重减轻是否介导心血管结局，GIP受体激活是否存在独立于体重、血糖、血压、血脂的抗炎或血管效应仍无定论。SURMOUNT-MMO试验（NCT05556512）正在无糖尿病的超重或肥胖成人（含一级与二级预防人群）中比较替尔泊肽与安慰剂，有望提供更多证据。司美格鲁肽与替尔泊肽的直接比较需谨慎：SURMOUNT-5试验中，替尔泊肽10或15 mg在72周时的平均体重降幅大于司美格鲁肽1.7或2.4 mg（-20.2% vs. -13.7%），但该试验未评估后续STEP UP试验中显示较2.4 mg司美格鲁肽降幅更大的7.2 mg剂量，且研究设计与心血管结局试验不同，体重减轻结果不能直接推断心血管疗效。一项2型糖尿病患者的真实世界研究显示，替尔泊肽与司美格鲁肽的心肌梗死、卒中及全因死亡率无显著差异，仍需头对头结局试验明确体重减轻差异是否转化为心血管风险降低的差异。
8. 8.
   血管与抗动脉粥样硬化效应的转化及人体证据
   尽管实验证据充分，人体血管影像学并未一致显示GLP-1RA可降低动脉炎症或斑块负荷。LIRAFLAME试验中，利拉鲁肽未显著降低2型糖尿病患者的氟-18氟脱氧葡萄糖（[¹⁸F]FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）评估的动脉炎症，仅探索性分析提示合并确诊心血管疾病者可能存在信号。LIRAFLAME的一项小样本亚研究采用巨噬细胞靶向示踪剂铜-64标记DOTA-Tyr³-奥曲肽（[⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE），显示利拉鲁肽组冠状动脉摄取降低，但组间与安慰剂的差值仅为临界显著性，属假设生成而非确证性结果。近期一项在2型糖尿病合并心血管疾病患者中开展的司美格鲁肽1.0 mg随机PET-磁共振成像（MRI）试验，采用[¹⁸F]FDG或镓-68标记DOTA-Tyr³-奥曲肽（[⁶⁸Ga]DOTATATE）均未显示颈动脉斑块强化程度显著降低，可能与基线炎症活性低、试验人群治疗规范有关。斑块结构研究证据同样不一致：一项18个月随机试验中，每周一次艾塞那肽改善血糖控制，但与安慰剂相比未降低颈动脉斑块体积、斑块成分或内皮功能；非随机数据显示利拉鲁肽可改善颈动脉内膜中层厚度，但易受混杂因素影响。STOP试验旨在评估司美格鲁肽是否能通过系列冠状动脉CT血管造影（CCTA）延缓冠状动脉斑块进展，以非钙化斑块体积为首要终点，但同行评议的主要斑块结果尚未发表。近期一项2型糖尿病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后前瞻性队列研究显示，倾向评分匹配后GLP-1RA使用与更低MACE、支架内再狭窄及非靶病变进展相关，但这类观察性结果需在随机斑块影像学研究中验证。综上，现有人体影像学数据无法简单解释结局试验中的事件减少，提示血管获益可能依赖于患者选择、基线炎症负荷、治疗时长、成像模态及终点是炎症、斑块体积还是斑块稳定性。心外膜脂肪组织可能是连接肥胖、炎症与冠脉疾病的关键环节：与其他脂肪库不同，心外膜脂肪与心肌及冠状动脉直接毗邻，无筋膜屏障，允许局部旁分泌与炎症串扰。人心外膜脂肪组织表达GLP-1、GIP及胰高血糖素受体，其中GIP与胰高血糖素受体蛋白尤其定位于巨噬细胞与冠状结构，支持肠促胰素类疗法可直接调控该脂肪库的概念。STOP试验的预设分析显示，司美格鲁肽可降低约9%的心外膜脂肪组织体积，但同时升高CT衰减/密度，该发现需谨慎解读——较高衰减可能反映炎症、纤维化、脂肪细胞重构或动态组织反应，而非统一的良性改变。双GIP/GLP-1受体激动剂的直接血管证据仍有限：正在开展的T-PLAQUE试验（NCT05708859）拟采用多层螺旋CT血管造影评估替尔泊肽是否能延缓2型糖尿病合并冠脉斑块患者的粥样硬化进展，以非钙化斑块体积变化为主要终点，在该数据公布前，替尔泊肽的抗动脉粥样硬化解读仍主要基于其显著的体重、血糖、血压、血脂及全身炎症改善效应，缺乏斑块修饰的直接证据。
9. 9.
   未来方向
   未来研究需量化体重减轻、代谢改善、血管炎症、异位脂肪组织重构及斑块生物学对肠促胰素类疗法心血管效应的相对贡献。针对替尔泊肽，关键的待公布证据是SURMOUNT-MMO试验（NCT05556512）——一项在无糖尿病超重或肥胖成人（含一级与二级预防人群）中开展的事件驱动试验。不断丰富的肠促胰素管线将检验新一代肠促胰素组合能否改善心血管结局，但不应假定更大体重减轻必然带来更强的ASCVD保护：三重GIP/GLP-1/胰高血糖素受体激动剂瑞他鲁肽、GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂Survodutide在II期肥胖试验中均实现显著体重减轻；CagriSema则联合司美格鲁肽与淀粉样蛋白类似物Cagrilintide。专门的心血管结局试验已超越司美格鲁肽与替尔泊肽的范畴：包括CagriSema的REDEFINE 3试验（NCT05669755）、Survodutide的SYNCHRONIZE-CVOT试验（NCT06077864）及瑞他鲁肽心血管结局试验（NCT06383390）。机制研究应超越BMI与总体重：预设中介分析需整合腰围、内脏与肝脏脂肪、心外膜与血管周围脂肪组织、血糖、血压、血脂、hsCRP、IL-6及其他炎症生物标志物；冠脉脂肪衰减指数等成像方法具有重要价值，其可在CCTA上无创评估血管周围炎症，有助于区分斑块消退、斑块稳定或炎症活性降低。最后，未来试验需明确哪些患者获得最大血管获益：合并内脏肥胖、残余炎症风险、hsCRP或IL-6升高、高风险斑块特征或血管周围炎症成像信号增高的群体可能是最具信息量的研究对象。与降脂或专用抗炎疗法的联合策略也具有吸引力，但需谨慎验证，关注感染风险、耐受性及硬心血管终点，而非仅依赖生物标志物变化。
10. 10.
    局限性
    本综述存在若干局限性：其为叙述性而非系统性综述，未进行正式荟萃分析；肠促胰素类疗法直接血管与抗炎效应的证据异质性较高，大量数据来自临床前模型、生物标志物分析或小样本影像学研究；司美格鲁肽、替尔泊肽及新兴多激动剂之间的比较受限于研究人群、剂量、对照、随访时长及终点的差异。
11. 11.
    结论
    肥胖通过脂肪组织功能障碍、慢性低度炎症及对血管壁的不良影响放大动脉粥样硬化风险。基于肠促胰素的疗法，尤其是GLP-1RA，可降低心血管事件并改善代谢与炎症生物标志物，但直接的人体受体介导抗动脉粥样硬化效应证据仍有限。现有证据支持综合模型：体重减轻与代谢改善很可能贡献显著，而额外的抗炎、神经免疫、内皮及斑块相关机制虽生物学上合理，但仍未完全证实。