综述：GLP-1基础治疗与牙周健康之间的关系：当前证据与未来展望的系统综述

《International Journal of Molecular Sciences》：Relationship Between GLP-1-Based Therapies and Periodontal Health: A Systematic Review of Current Evidence and Future Perspectives

　　

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）广泛用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和肥胖的管理，近年来因其对牙周组织的潜在作用而受到关注。本系统综述旨在评估当前关于GLP-1基础治疗与牙周健康之间关系的证据，特别强调其抗炎、成骨及再生机制。研究人员对PubMed、Web of Science和Embase数据库进行了全面文献检索，共纳入22项符合条件的研究，包括体外研究、动物研究和人体研究。现有证据表明，利拉鲁肽（liraglutide）和艾塞那肽类似物Exendin-4等GLP-1RAs可通过调控丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase, MAPK/ERK）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）及蛋白激酶Cβ₂（protein kinase Cβ₂, PKCβ₂）等通路，减轻牙周炎症、减少牙槽骨丧失，并增强牙周膜和牙髓干细胞的成骨分化。临床观察进一步提示，牙周炎与肠促胰素信号（incretin signalling）之间存在双向关系，且牙周治疗与全身GLP-1水平升高相关。然而，当前证据仍具有异质性，且主要局限于临床前研究和观察性研究。需要开展随机临床试验，以确定GLP-1基础治疗在牙周炎管理中的临床疗效及治疗相关性。

1. Introduction

引言部分首先界定了牙周炎的疾病属性，即其不仅是全球高患病率的慢性炎症性疾病，而且越来越被视为与肥胖、2型糖尿病（T2DM）等多种代谢异常相关的系统性疾病。正文强调牙周炎症与代谢稳态之间存在双向关联：一方面，慢性高血糖可通过脂毒性、氧化应激增强等机制加重牙周组织破坏；另一方面，未经控制的牙周炎可通过促进全身低度炎症和胰岛素抵抗而恶化代谢控制。在此背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为抗二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）降解的现代药物设计成果，除改善血糖控制、降低体重和提供心血管保护外，还被提示具有多效性抗炎和再生作用。文章进一步指出，牙周致病菌如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能产生模拟人类DPP-4活性的酶，促进内源性GLP-1降解，从而构成牙周炎与肠促胰素轴异常之间的潜在机制联系。基于此，作者提出GLP-1RAs可能通过抑制炎症、减少牙槽骨吸收以及增强干细胞成骨分化，在口腔—全身相互作用中发挥桥接作用。引言最后明确本研究目的，即系统评价GLP-1受体激动剂及相关肠促胰素治疗对牙周健康的抗炎、成骨和再生作用，以及牙周疾病与牙周治疗对肠促胰素信号的影响。

2. Methods

方法学部分说明，本研究依照系统综述与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）开展，并检索截至2026年4月30日发表的文献。研究人员在PubMed、Web of Science和Embase数据库中使用预设检索策略，围绕GLP-1、GLP-1RAs、GIP受体激动剂（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist）及常见药物名称，与牙周疾病相关主题词进行组合检索。文献筛选由两名研究者独立完成，依据PI(E)COS框架确定纳入与排除标准，并在PROSPERO完成前瞻性注册。作者特别说明，人工智能工具未参与文献筛选、数据提取、证据综合或科学决策，仅在写作后期用于语言润色。由于纳入研究在设计类型、药物种类、实验模型、干预时长、结局指标和受试人群方面存在显著异质性，因此未进行定量Meta分析，而采用定性叙述性综合。

2.2. Quality Assessment of Included Studies

质量评价部分指出，研究人员采用美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI）研究质量评价工具，对观察性研究进行偏倚风险评估，并对实验性研究进行适配性调整。评估由两名研究者独立进行。纳入研究中常见的方法学缺陷主要包括盲法缺失和样本量论证不足。综合评分后，7项研究被评为“良好”方法学质量，15项研究为“中等”质量。依据牛津循证医学中心证据分级，所有纳入研究均属于III级证据。该结果提示，尽管现有研究在生物学方向上较为一致，但整体证据等级仍然有限。

3. Results and Discussion

结果与讨论部分总体指出，临床前研究和初步临床研究共同提示GLP-1RAs可能通过减轻炎症和促进骨再生而改善牙周健康。体外研究普遍表明，此类药物能够逆转高糖和炎症环境对牙周膜干细胞及牙髓干细胞的不利影响，促进细胞增殖和成骨分化；动物研究多显示炎症标志物下降及牙槽骨丧失减轻；人体研究则提示牙周炎与肠促胰素谱失调有关，而有效牙周治疗可提高全身GLP-1/GIP水平。机制上，相关效应主要涉及MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、NF-κB与PKCβ₂等信号网络。

3.1. Key Findings

关键发现部分总结了纳入研究的总体趋势。作者指出，GLP-1RAs如Exendin-4和利拉鲁肽在不同模型中均显示出调节牙周炎症和增强骨再生的潜力。体外层面，这些药物可对抗高糖和炎症对牙周膜及牙髓来源干细胞的抑制效应；动物层面，多数研究观察到炎症细胞因子下降和牙槽骨保护；临床层面，牙周炎往往伴随较低GLP-1和较高胰高血糖素水平，而牙周治疗后GLP-1/GIP水平可上升。作者据此提出未来应开展随机临床试验，并结合单细胞RNA测序和蛋白质组学等机制研究，以验证其临床意义。

3.2. Effect of GLP-1RAs in Periodontitis

本节重点讨论GLP-1RAs对牙周炎的作用。体外研究显示，在高糖或脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的病理环境下，Exendin-4可恢复人牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells, PDLSCs）的增殖和成骨分化能力，并上调碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、Runx2、Osx等成骨标志物，同时激活MAPK信号和Wnt/β-catenin通路。另有研究表明，Exendin-4还可通过SIRT1/Notch1通路减轻LPS诱导的细胞早衰，并抑制NF-κB激活。GLP-1本身亦可逆转晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）对牙周膜干细胞成骨分化的抑制，通过降低晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）和PKCβ₂磷酸化水平恢复成骨潜能。关于利拉鲁肽，研究显示其能够促进人牙周膜细胞的增殖、迁移和成骨分化，并抑制炎症细胞因子表达；在牙髓干细胞中，还可通过增强组蛋白H3K18乳酰化激活DSPP基因，体现出表观遗传学层面的成骨促进作用。此外，利拉鲁肽也可通过骨形态发生蛋白2/Smad/Runx2（BMP2/Smad/Runx2）通路促进人牙槽骨骨髓间充质干细胞的成骨分化。

动物实验进一步支持上述发现。系统性给予利拉鲁肽的结扎诱导牙周炎大鼠中，M1型巨噬细胞浸润及促炎细胞因子减少，牙槽骨丧失减轻，破骨细胞数下降。在糖尿病合并牙周炎大鼠模型中，利拉鲁肽还可降低IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和IL-1β，减少骨吸收，并通过降低核因子κB受体活化因子配体/骨保护素（RANKL/OPG）比值及上调ALP、Runx2改善成骨活性。局部递送方面，SDF-1与Exendin-4联合应用可增强牙周骨再生；利拉鲁肽负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物/透明质酸（PLGA/HA）水凝胶后，可降低龈组织TNF-α和IL-1β，并抑制受体相互作用蛋白激酶1/3（RIPK1/3）及混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）等坏死性凋亡相关标志物，从而改善牙槽骨微结构。不过，也有研究发现，尽管Exenatide或西格列汀（sitagliptin）可降低IL-1β、NOS2和MMP-9表达，但未能阻止牙槽骨丧失，提示炎症改善并不必然转化为骨保护。作者因此认为，动物研究总体支持GLP-1RAs的抗炎和骨保护潜力，但不同模型、给药方式与观察时程造成的转化差距仍需重视。

3.3. Effect of Periodontitis on GLP-1 Levels

本节讨论牙周炎对GLP-1水平的影响。横断面临床数据提示，牙周炎与肠促胰素失调有关。在糖尿病合并慢性牙周炎患者中，龈沟液（gingival crevicular fluid, GCF）GLP-1和GIP水平高于无牙周炎的T2DM患者；而在非糖尿病慢性牙周炎患者中，GLP-1水平则低于牙周健康者。另有研究在重度肥胖、非糖尿病的牙周炎患者中观察到系统性GLP-1受到抑制，且探诊袋深与GLP-1水平呈负相关。结合来自牙周炎位点PDLSCs中GLP1R/GIPR表达下调的发现，作者认为牙周炎可能与GLP-1信号减弱相关。回顾性调查还显示，长期使用GLP-1R或GLP1R/GIPR双重激动剂的患者，其牙周临床分期优于未使用者。尽管这些结果具有生物学合理性，但由于研究主要为横断面或回顾性设计，因果关系尚不能确立。

3.4. Effect of Periodontal Therapy on GLP-1 Levels

本节指出，牙周治疗可能改善肠促胰素水平。队列研究显示，接受强化非手术牙周治疗后的肥胖与非肥胖牙周炎患者，在6个月后血清GLP-1和GIP水平均显著升高，且肥胖患者GLP-1升高更快。该结果提示，减轻牙周炎症后，机体可能恢复更健康的肠促胰素反应。作者同时指出，这一现象也可能受到代谢状态、生活方式变化和合并用药等混杂因素影响，因此目前仍不能据此确认因果联系。不过，该观察与牙周治疗有助于改善糖尿病患者血糖控制这一更广泛证据相一致，提示肠促胰素信号改善可能是牙周治疗产生全身代谢获益的机制之一。

3.5. Comparative Synthesis of Included Studies

比较综合部分归纳了不同研究之间的一致性与差异。总体上，几乎所有研究均报告GLP-1RA治疗后牙周炎症下降，具体表现为IL-1β、TNF-α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）水平降低，以及炎症细胞浸润和M1巨噬细胞标志物减少。多数模型还显示成骨增强和骨丢失减少，例如Runx2、ALP等成骨基因表达恢复，体内牙槽骨体积增加。机制层面，NF-κB/MAPK抑制与Wnt/β-catenin调节最常被提及，且这些通路并非孤立存在，而是构成炎症—再生信号网络的一部分。文中还提到新兴的GLP-1/GIP双重激动剂在初步模型中显示更强骨合成信号，但相关数据仍十分有限。作者认为，本综述与既往叙述性综述和范围综述结论大体一致，即GLP-1RAs在牙周组织中具有抗炎和再生效应；但本研究进一步通过系统质量评价指出，现有结论主要建立在临床前和观察性研究基础上，因此尚不足以形成明确临床推荐。

3.6. Study Limitations and Future Directions

局限性与未来方向部分强调，现有证据存在明显异质性。实验研究常采用超生理剂量和较短观察周期，动物模型在结扎诱导、LPS诱导及糖尿病背景之间差异较大，且部分研究缺乏假处理或安慰剂对照。人体研究则多为观察性或非对照队列，常受糖尿病、肥胖及用药等代谢混杂因素干扰，同时也存在发表偏倚的可能。作者指出，细胞培养中的机制研究难以充分反映人类牙周炎中复杂的生物膜—宿主相互作用。未来研究应重点开展大样本随机对照试验，尤其是在T2DM或肥胖患者中评估GLP-1RAs作为牙周辅助治疗的作用，结局指标应包括牙周袋深、附着增益、影像学骨改变及HbA1c、GLP-1/GIP和炎症细胞因子等系统标志物；同时建议根据体重指数和血糖状态进行亚组分析，并引入组学技术深化机制研究。文章还特别指出，目前缺乏基于大型电子健康记录数据库的真实世界研究来评估GLP-1RAs使用者的牙周结局，这也是后续值得填补的重要证据空白。

4. Conclusions

结论部分认为，现有证据提示GLP-1基础治疗可能通过减轻炎症、促进成骨分化及限制牙槽骨丧失而对牙周组织产生有益作用。实验研究较一致地证明其能够调节关键炎症与再生通路，而初步人体数据则提示其潜在临床价值，并支持牙周状态与肠促胰素调控之间的双向联系。然而，由于当前证据主要来自体外研究、动物研究和观察性研究，直接转化至临床实践仍受到限制。因此，仍需采用标准化牙周和代谢结局指标的随机对照试验，进一步明确GLP-1RAs作为牙周治疗辅助药物，特别是在糖尿病和肥胖患者中的真实治疗地位。