《International Journal of Molecular Sciences》：Serum Biomarkers of Brain Injury in Diagnosis of Patients After Seizure in Emergency Department: A Systematic Review
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在急诊科（ED）区分癫痫发作与其他原因引起的短暂意识丧失具有挑战性。这项基于PRISMA的系统评价评估了用于成人癫痫发作急性诊断的血清脑损伤生物标志物。研究人员检索了PubMed和Web of Science中2015年至2025年间发表的研究，纳入了14项在
在急诊科（ED）区分癫痫发作与其他原因引起的短暂意识丧失具有挑战性。这项基于PRISMA的系统评价评估了用于成人癫痫发作急性诊断的血清脑损伤生物标志物。研究人员检索了PubMed和Web of Science中2015年至2025年间发表的研究，纳入了14项在事件发生后不久进行血液采样（反映ED诊断窗口）的研究。鉴于研究间的异质性，证据的整体确定性较低。与健康对照组相比，癫痫发作后神经元特异性烯醇化酶（NSE）和泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）持续升高。NSE能有效区分癫痫发作与晕厥，而UCH-L1和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）可区分癫痫性发作与心因性非癫痫性发作（PNES）。神经丝轻链（NfL）在单次发作后保持稳定，但在癫痫持续状态（SE）中显著升高。S100B和脑源性神经营养因子（BDNF）的结果不一致。尽管没有单一生物标志物可作为独立测试，但NSE和UCH-L1是识别成人癫痫发作的有前景的补充诊断工具。此外，NfL是SE的强候选标志物，反映了神经轴突损伤。在常规ED实施前，需要进行更大规模的前瞻性标准化研究。
1. 引言
准确诊断急诊科（ED）中与癫痫发作相关的表现对于适当治疗和避免不必要的干预至关重要。在实践中，区分癫痫性发作与非癫痫性事件及其他原因引起的短暂意识丧失（TLOC）仍然困难，尤其是在急性情况下。
1.1. 流行病学
晕厥是一种常见的临床问题，影响高达30%的普通人群，约占ED就诊的0.6-3%。尽管经过结构化评估，初始评估后仅50-60%的病例能确定明确病因。鉴别诊断范围从良性到危及生命的疾病，使安全分诊变得困难。因此，ED评估不仅应确定晕厥机制，还应快速识别需要紧急干预的患者以及可安全出院、观察或住院的患者。在TLOC的众多可能原因中，癫痫发作是ED就诊的常见原因，约占所有ED就诊的3%和住院的1%。癫痫影响全球约5000万人，一生中至少经历一次癫痫发作的风险高达8%。每年约240万人新诊断为癫痫，相当于每13秒一例新病例。结构性原因（包括创伤性脑损伤和卒中）约占所有病例的60%。复发性癫痫发作患者通常医疗资源使用增加、死亡率升高，且身体和精神合并症发生率更高。非癫痫性发作是一个重要的临床问题。其人群发病率难以估计，但来自癫痫中心的数据表明，相当一部分转诊为难治性癫痫的患者最终被诊断为心因性非癫痫性发作（PNES）。在某些队列中，PNES占此类转诊的26%。诊断通常严重延迟；在一项研究中，20%的患者从症状出现到诊断等待超过10年。癫痫持续状态（SE）是一种神经急症，年发病率高达每10万人61例，总死亡率约20%（报告范围1.9%-40%）。预后与发作持续时间、识别时间、潜在病因、年龄和合并症密切相关。早期诊断和治疗至关重要，因为长时间发作会增加不可逆神经元损伤和死亡风险。在入住神经重症监护病房的疑似SE患者中，23.1%被报告为“假性癫痫持续状态”，其表现是非癫痫性的。
1.2. 诊断挑战
即使采用结构化评估，区分晕厥、癫痫性发作（包括惊厥性SE）和PNES仍然困难，因为所有情况均可表现为TLOC和运动现象。血管迷走性晕厥通常包括前驱自主神经症状（如出汗、恶心）、短暂持续时间（<15秒）和快速恢复，无持续性神经功能缺损。癫痫性发作更常涉及持续性强直-阵挛活动、舌侧咬伤、发作后意识模糊或嗜睡。支持性实验室异常可能包括乳酸和肌酸激酶水平升高。PNES可高度模仿但缺乏发作期脑电图（EEG）放电，表现出不协调的异步运动，通常无真正的发作后状态。有限的目击者信息和半学不全进一步增加了误诊风险，据报道在假定癫痫病例中误诊率高达30%。
1.3. 重要性
正确分类癫痫样事件对于指导诊断路径和急性管理至关重要。错误分类可能导致不适当的检查，例如在需要心脏评估时进行神经影像学检查，或重复低收益影像学检查而非靶向检查。它还影响急性治疗决策，包括在PNES中避免不必要的苯二氮卓类药物使用，以及在真正SE中及时升级治疗。关于驾驶、安全和随访的出院咨询因癫痫、晕厥和功能性事件而异。准确诊断可减少不必要的资源使用，限制潜在有害干预的暴露，并减轻错误癫痫诊断带来的污名化和社会后果。因此，支持早期分化的可靠生物标志物在临床上具有重要价值。
1.4. 困难与解决方法
目前TLOC的评估常依赖神经影像学和长时间脑电图（EEG）监测。尽管信息丰富，但这些测试耗时、昂贵，且依赖专业设备和人员。在无法持续获得影像学和神经生理学服务的情况下，有限的可用性会延迟决策、延长ED停留时间并增加资源压力。血清生物标志物可提供补充性的、快速可得的客观信息，因为它们可在标准运转时间内与常规实验室检测一同测量。
1.5. 生物标志物定义
生物标志物是可测量的生物过程或反应指标。世界卫生组织广义定义生物标志物为功能性或生理性反应、细胞生化改变或分子相互作用。在癫痫中，生物标志物可提高诊断准确性、支持风险分层，并帮助监测疾病活动或治疗反应。缺乏可靠生物标志物导致诊断不确定性并依赖主观报告。候选血液生物标志物包括神经元蛋白（如S100B和NSE）、神经炎症标志物（如细胞因子IL-6和TNF-α）以及氧化应激介质。这些指标可能有助于区分癫痫性事件与非癫痫性事件，并提供关于发作相关损伤和癫痫发生的见解。
1.6. 生物学原理：发作后生物标志物变化的原因
临床上，发作后生物标志物变化通常被解释为细胞应激和短暂血脑屏障功能障碍的信号，而非单一统一机制的证据。全面性强直-阵挛发作和SE可诱导代谢危机、兴奋性毒性和神经炎症。这些过程可能导致可逆性膜破坏、细胞骨架损伤和胶质细胞激活，从而促进细胞内蛋白释放到间质液并最终进入血液。采样时间很重要，因为许多生物标志物具有独特的释放和清除动力学，这是研究间变异性的主要来源。
1.7. 本综述讨论的生物标志物机制概述
GFAP是一种星形胶质细胞特异性中间丝蛋白。血清GFAP水平升高提示星形胶质细胞损伤或激活，在创伤性脑损伤（TBI）研究中已得到充分证实。S100B是一种钙结合蛋白，主要在星形胶质细胞和施万细胞中表达。血清S100B常用于作为星形胶质细胞损伤和血脑屏障通透性的标志物；然而，它并非中枢神经系统特异性，可能受颅外来源影响。UCH-L1是一种神经元富集的去泛素化酶，参与泛素-蛋白酶体系统。血清UCH-L1水平升高被认为是神经元细胞体损伤的标志，也可能反映血脑屏障破坏。NfL是一种结构轴突蛋白，在神经轴突损伤后释放。在癫痫相关表现中，现有数据表明NfL与长时间发作和SE的关联强于单次孤立事件。NSE是神经元和神经内分泌细胞中富集的胞质糖酵解酶。在癫痫发作背景下，血清NSE水平升高通常被解释为神经元损伤或应激的标志，尽管其值可能受溶血和其他分析前因素影响。BDNF是一种参与突触可塑性的神经营养因子。循环BDNF水平的发作相关变化可能反映活性依赖性信号、应激反应和共病因素，这可能解释不一致的结果。
1.8. TBI生物标志物框架及其与癫痫相关急症的相关性
GFAP、UCH-L1和S100B在本综述讨论的生物标志物中具有最强的转化研究记录，因为它们在TBI中已被广泛研究。最近的NIH-NINDS CBI-M框架明确推荐这些血液生物标志物用于急性（24小时内）TBI表征，并使用结构化生物标志物分类将生物来源、损伤过程和使用背景联系起来。在TBI护理中，这些生物标志物通常用于支持风险分层，在某些情况下指导神经影像学决策。其使用也基于区分生物来源（神经元vs.胶质细胞）、损伤过程（结构性损伤、炎症、血脑屏障破坏）和预期使用背景（筛查、诊断、预后、监测）的结构化生物标志物分类。尽管癫痫相关损伤与创伤不同，但这些概念框架在ED决策中仍有用，因为它们强调生物标志物不应孤立解释，必须匹配特定的临床问题。
1.9. 研究目的
本综述旨在综合关于癫痫发作后入院短时间内测量的常用脑损伤血清生物标志物的证据，重点关注其在成人患者中的诊断价值。儿童研究被排除在分析之外。尽管并非所有纳入研究均严格在ED环境中进行，但研究人员通过仅纳入入院后短时间内采血的研究，优先考虑了反映急诊情况的研究，以符合急诊护理的急性诊断需求。
2. 方法
本系统评价根据PRISMA 2020声明进行和报告。完整的PRISMA 2020清单作为补充材料提供，研究选择过程总结在PRISMA流程图中。研究问题使用PICOTS框架构建。
2.1. 证据获取
于2026年1月12日检索数据库以确定符合条件的研究。检索策略如下：(epilepsy or seizure or (epileptic state) or (non-epileptic seizure)) and (GFAP or S100B or UCH-L1 or NfL or NSE or BDNF)。初始检索返回2325条结果。筛选过程在PRISMA流程图中展示。去重后，手动筛选标题和摘要的相关性。所有被审稿人标记为相关的研究均进行全文筛选。
2.2. 纳入标准
研究纳入标准：原创同行评审研究，测量成人患者癫痫发作、癫痫性发作、心因性非癫痫性发作（PNES）或SE后至少一种预定义脑损伤生物标志物（GFAP、S100B、UCH-L1、NfL、NSE、BDNF）的血清水平，并包含比较组（健康对照、晕厥或PNES）。仅纳入事件后短时间窗口内采血的研究，以反映急诊护理的急性诊断窗口。排除标准：纳入急性脑损伤（如卒中、脑炎或自身免疫性神经疾病）患者、缺乏非癫痫对照组、儿童人群、未报告采血时间或采血时间过长、与问题无关的研究。无语言限制，检索限于2015-2025年。
2.3. 选择过程
去重后，两名审稿人独立筛选所有标题和摘要。潜在相关研究获取全文并由同一审稿人独立评估最终纳入。分歧通过讨论达成共识。未使用自动化工具。
2.4. 数据收集过程和数据项
两名审稿人使用标准化预测试数据提取表独立提取数据，分歧通过共识解决。未使用自动化工具，未联系作者获取额外数据。提取内容包括：生物标志物、第一作者、发表年份、研究中心和国家、研究人群和组大小、性别分布、年龄、事件与采血时间、临床场景。主要结局是血清生物标志物区分比较组的能力，通过报告组间差异和诊断准确性指标（如ROC曲线下面积[AUC]、敏感性、特异性）评估。这些变量总结在表2中。
2.5. 数据综合
由于纳入研究存在显著的临床和方法学异质性（特别是生物标志物、检测方法、采血时间窗口、比较组和结局报告），不进行定量荟萃分析。因此，结果以叙述性方式综合，并根据四个预定义临床场景分组。研究特征和结果以表格形式呈现，允许结构化的跨研究比较。鉴于叙述性综合和每个生物标志物及场景的研究数量有限，未进行正式的亚组分析、荟萃回归或敏感性分析。
2.6. 偏倚风险和确定性评估
使用QUADAS-2工具评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险，由两名审稿人独立进行。QUADAS-2评估四个领域的偏倚风险（患者选择、指标测试、参考标准、流程和时机），以及前三个领域的适用性关注，每个评级为低、高或不明确。分歧通过共识解决。根据GRADE方法使用GRADEpro框架评估证据的确定性。
2.7. 最终选择
在57份评估全文的研究中，43份被排除，原因如下：纳入急性脑损伤患者（n=5）、缺乏非癫痫对照组（n=5）、儿童研究人群（n=15）、采血时间延迟或未知（n=17）、与研究问题无关（n=1）。最终，14项研究符合纳入标准并纳入最终综述。
3. 结果
3.1. 综述中纳入的临床场景
本综述分析了四个预定义临床场景。在癫痫vs.非癫痫场景中，研究比较了经历癫痫发作（首次发作或已确诊癫痫）的个体与健康对照组；未进一步按亚型分层。在癫痫vs.晕厥场景中，一项研究比较了癫痫发作后个体与晕厥后个体的生物标志物水平；该研究还包括额外健康对照组。在非癫痫性发作场景中，研究比较了癫痫发作后个体与PNES后个体的生物标志物水平，并包括健康对照组。最后，在癫痫持续状态场景中，研究评估了用于诊断SE的生物标志物，与健康对照组比较；在两项处理该场景的研究中，生物标志物水平与癫痫发作后患者进行比较。
3.2. 个体生物标志物的使用
个体生物标志物在四个预定义临床场景中的使用总结于表2。S100B在七项研究中被评估，用于区分癫痫与非癫痫、识别非癫痫性发作和检测SE。NSE在五项研究中被检查，聚焦于癫痫vs.非癫痫和癫痫发作vs.晕厥；值得注意的是，它是唯一被评估用于区分癫痫发作与晕厥的生物标志物。BDNF在两项研究中被分析，均涉及癫痫vs.非癫痫。NFL也在两项研究中报告，用于区分癫痫与非癫痫和诊断SE。UCH-L1出现在两项研究中，研究癫痫vs.非癫痫和识别非癫痫性发作。最后，GFAP在一项研究中报告，评估其在癫痫vs.非癫痫和诊断非癫痫性发作中的作用。
3.3. 癫痫vs.非癫痫
所有14项研究均涉及癫痫与健康对照的区分。其中七项研究了S100B，五项NSE，两项UCH-L1，两项BDNF，两项NFL，一项GFAP。Yu等人在癫痫发作后1小时内和发作间期测量NSE、S100B，与健康对照比较，发现发作后即刻NSE和S100B水平显著高于发作间期和对照组，且与癫痫发作频率正相关，ROC分析中S100B和NSE的AUC分别为0.881和0.868。Zhang等人在发作后6小时内评估NSE和S100B，发现癫痫患者（伴或不伴认知障碍）血清水平均显著高于对照组，且认知障碍组更高。Cudna等人研究S100B动力学，在发作后1-3、24、72小时采样，所有时间点水平均高于对照组，24小时达峰后下降但72小时仍升高。Tan等人评估NSE（发作后3-72小时），癫痫组水平显著高于对照组，12-48小时亚组差异最显著，ROC分析AUC为0.76，敏感性89.7%，特异性51.7%。Masoumi等人报告发作后NSE浓度显著高于健康对照，ROC分析AUC为0.973，敏感性93.2%，特异性95.5%。Poniatowski等人评估BDNF（发作后1、3、72小时），观察到浓度显著下降，而发作间期与对照组无差异。Alvim等人（n=446）比较24小时内发作和5天以上无发作患者，发现BDNF水平无差异，但癫痫患者BDNF水平高于健康对照。Maiti等人基于同一队列，2017年研究发现NSE水平在发作后48小时内显著高于健康个体，2018年研究发现S100B水平显著升高。Giovannini等人2022年研究发现NFL水平在癫痫患者（发作后24小时内）与健康对照间无差异，2023年研究确认了相同结论，并发现S100B水平在癫痫组显著升高。Simani等人评估GFAP（发作后6小时内），发现癫痫患者GFAP水平显著高于健康对照。Asadollahi和Simani评估UCH-L1和S100B，两者水平均显著高于健康个体。Dapic Ivancic等人评估UCH-L1和S100B，发现S100B在发作后患者与健康对照间无显著差异，但UCH-L1水平显著升高。
3.4. 癫痫发作vs.晕厥
仅一项研究符合标准。Masoumi等人评估NSE在ED中区分癫痫发作与晕厥的诊断价值。采血时间未报告，仅说明在ED入院时采集。EEG结果用于区分患者。NSE水平在癫痫组显著高于晕厥组和对照组，晕厥组与对照组间无显著差异。
3.5. 非癫痫性发作的鉴别
三项研究符合纳入标准，涉及PNES诊断。Simani等人（唯一研究GFAP）在发作后6小时内采血，癫痫患者GFAP水平显著高于PNES组和健康对照，PNES组与健康对照间无差异。Asadollahi和Simani（基于同一队列）评估S100B和UCH-L1，癫痫患者S100B和UCH-L1水平均显著高于PNES组和健康对照，且PNES组S100B水平显著高于健康对照。Dapic Ivancic等人评估UCH-L1和S100B（采血时间30分钟至3小时），癫痫患者UCH-L1水平显著高于PNES组和健康对照，PNES组与健康对照间无差异，S100B在三组间无显著差异。
3.6. 癫痫持续状态的诊断
两项来自同一中心的出版物。Giovannini等人2022年研究评估NFL水平，SE组血清NFL水平显著高于癫痫组和健康对照，且SE持续时间>24小时者水平高于≤24小时者，但未观察到NFL水平与采血时间相关。2023年研究（不同队列）确认SE组NFL水平显著高于癫痫组和健康对照，但未发现24小时内与24小时以上采血者的差异，同时发现S100B水平在SE组显著高于癫痫组和对照组。
3.7. 偏倚风险和证据确定性
QUADAS-2评估显示，13/14项研究（93%）在患者选择领域存在高偏倚风险，因为大多数研究采用病例对照设计，而非连续未分化人群。指标测试领域在13/14项研究中评为不明确或高风险，主要因为诊断阈值事后从ROC分析得出。参考标准在所有研究中适当，但8/14项研究对参考标准评估者施盲不明确。流程和时机在7项研究中充分。总体偏倚风险显著且一致，结合临床和方法学异质性，GRADEpro评估支持整体低确定性评级。
4. 讨论
本系统评价综合了血清脑损伤生物标志物在癫痫相关疾病急性诊断中的现有证据。NSE和UCH-L1在多个研究中一致显示在癫痫发作后显著升高，且NSE有助于区分癫痫发作与晕厥。UCH-L1和GFAP在区分癫痫发作与PNES方面显示一致效用。S100B和BDNF结果不一致，临床效用尚未明确。NFL似乎是发作严重程度和持续时间的标志物，而非孤立事件，在SE中显著升高。局限性包括研究规模小、异质性大、未进行定量荟萃分析，以及仅检索两个数据库。证据总体确定性低。
5. 结论
目前尚无血清生物标志物能提供成人ED中癫痫发作的确定性独立诊断。现有证据支持NSE和UCH-L1作为最有前景的辅助生物标志物，NSE具有区分癫痫发作与晕厥的潜力，UCH-L1和GFAP有助于区分癫痫发作与PNES。NFL似乎是识别SE中神经轴突损伤的候选标志物，而非孤立发作。未来研究应优先通过大规模前瞻性标准化研究验证这些有前景的标志物，以促进其整合进入ED常规临床实践。
