综述：功能化腈氧化物及其合成等价物：生成方法与合成应用的最新进展

《Molecules》：Functionalized Nitrile Oxides and Their Synthetic Equivalents: Recent Advances in Generation Methods and Synthetic Applications

　　

功能化腈氧化物（nitrile oxides）因其引入的官能团不仅影响环加成反应活性，还为后续分子多样化提供了宝贵的手段而受到越来越多的关注。然而，尽管具有巨大的合成潜力，但开发实用方法来生成功能化腈氧化物仍然具有挑战性，因为合适的前体往往难以获得，且许多官能团与常规的生成条件不相容。因此，仅建立了有限数量的可靠前体体系。本综述总结了携带合成价值高的酰基（acyl）、酯基（ester）、酰胺基（amide）和氰基（cyano）功能团的腈氧化物的生成方法的最新进展，以及规避这些反应中间体固有不稳定性的合成等价物的发展。特别强调了2-甲基-4-硝基异噁唑啉-5(2H)-酮（MeIOx），它作为（N-甲基氨基甲酰基）腈氧化物的实用前体。值得注意的是，这种腈氧化物只需在中性条件下用水处理即可生成，并与烯烃（alkenes）、炔烃（alkynes）、腈（nitriles）和1,3-二羰基化合物（1,3-dicarbonyl compounds）发生高效的1,3-偶极环加成反应，生成结构多样的异噁唑(啉)（isoxazol(in)e）和1,2,4-噁二唑（1,2,4-oxadiazole）衍生物。此外，环加成后对N-甲基氨基甲酰基进行转化为羧基（carboxyl）、酯基（ester）、酰胺基（amide）、酰基（acyl）和甲酰基（formyl）功能团，使得MeIOx能够作为多种功能化腈氧化物的实用合成等价物。该综述还强调了吡啶盐PyIOx的独特化学性质，其开环反应提供氰基-aci-硝基乙酸酯（cyano-aci-nitroacetate）作为高度不稳定的（氰基）腈氧化物的合成等价物。这些互补策略显著扩展了腈氧化物化学的范围，并为合成高度功能化的杂环化合物建立了实用平台。

2. 功能化腈氧化物

功能化腈氧化物为高效合成高度取代的杂环化合物提供了途径，其合成效用可通过后续的官能团转化进一步扩展。尽管腈氧化物已被广泛研究，但已报道的带有合成有用官能团的腈氧化物实例相对较少。这种有限的可用性主要归因于制备相应前体的困难，以及许多官能团与腈氧化物生成常用反应条件的不相容性。本节总结了已报道的生成带有合成价值官能团（包括酰基、甲酰基、羧基、酯基、酰胺基和氰基）的腈氧化物的方法。

2.1. 酰基取代的腈氧化物

在功能化腈氧化物中，（芳酰基）腈氧化物是研究最深入的，因为芳环能有效稳定腈氧化物部分。因此，已报道了多种生成方法。最常见的方法是碱促进的相应氯代醛肟的脱氯化氢。已开发了多种合成芳酰基取代氯代醛肟的路线，包括：(a) 使用N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）或HCl/过氧单硫酸钾（Oxone）体系对相应醛肟进行氯化；(b) 使用HCl和亚硝酸叔丁酯（BuONO）将α-氯代苯乙酮转化为相应氯代醛肟；(c) 使用NOCl、HCl/HNO₃/NaNO₂体系或HCl–i-PrONO将苯乙酮衍生物直接转化为氯代醛肟。尽管这些方法为（芳酰基）腈氧化物的制备提供了便利途径，但其适用性常受限于适当取代前体分子的可获得性，特别是当需要结构复杂或高度功能化的芳酰基时。避免使用氯代醛肟的替代策略也有报道。Tam等人报道了（苯甲酰基）腈氧化物可通过在4-（二甲氨基）吡啶（DMAP）存在下用二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）处理苯甲酰基（硝基）甲烷生成。随后，Jia等人通过叔丁基亚硝酸酯（tert-BuONO）诱导的1-硝基甲基-N-芳基四氢异喹啉的C–N键断裂，扩展了该方法，生成了芳酰基取代的腈氧化物。最近，Zhang等人和Sun等人报道了从苯乙酮衍生物直接合成的方法，其中tert-BuONO促进α-亚硝化，随后氧化转化为相应的（苯甲酰基）腈氧化物。与芳酰基取代的腈氧化物相比，已报道的（烷酰基）腈氧化物实例要少得多，通常归因于其自身稳定性以及烷酰基取代前体对腈氧化物生成所需反应条件的敏感性。在已知实例中，（乙酰基）腈氧化物可通过常规碱促进的脱氯化氢从相应氯代醛肟生成。然而，当使用Pb(OAc)₄氧化相应肟时，必须先将乙酰基保护为硫代缩醛以防止副反应。Roy等人报道了使用硝酸铈铵（CAN）作为氧化剂从丙酮直接生成（乙酰基）腈氧化物的方法，但底物范围仍有限。Zhang等人从甲基酮生成腈氧化物的方法允许将烷酰基引入异噁唑环。Giri等人报道了I₂催化的光氧化还原策略，从α-硝基羰基化合物生成芳酰基和烷酰基取代的腈氧化物。迄今为止，带有更活泼的甲酰基的腈氧化物的生成尚未在实验上实现，仅进行了计算研究。

2.2. 酯基取代的腈氧化物

尽管羧基取代的腈氧化物仅限于理论研究，但酯基取代的腈氧化物因其合成效用和合适前体的易得性而成为研究最广泛的功能化腈氧化物之一。最常用的方法是碱促进的相应氯代醛肟的脱氯化氢，所需氯代醛肟可从商业可得的甘氨酸酯方便制备。Hu等人开发了使用tert-BuONO进行铑催化的甘氨酸酯氧化，其中原位生成铑卡宾配合物。硝基化合物也可作为酯基取代腈氧化物的多功能前体，特别是乙基硝基乙酸酯（商业可得试剂）。Zen等人和Shimizu等人独立报道了用酰氯处理乙基硝基乙酸酯，原位生成混合硝基-羧酸酐，随后脱水生成相应腈氧化物。另一种广泛采用的方法是Mukaiyama方法，其中乙基硝基乙酸酯与异氰酸酯在温和条件下反应生成腈氧化物。Machetti等人证明乙基硝基乙酸酯本身可作为乙氧羰基取代腈氧化物的合成等价物，在催化量的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）存在下与合适亲偶极体反应，无需游离腈氧化物中间体。硝化的1,3-二羰基化合物也可作为酯基功能化腈氧化物的有用前体，例如乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的衍生物，其高反应性归因于α-质子酸性增强，有利于通过伪分子内过程消除羰基。

2.3. 酰胺基取代的腈氧化物

与酯基取代的腈氧化物相比，酰胺基取代的腈氧化物预期具有更大的合成多样性，因为酰胺官能团的氮原子为结构修饰提供了额外位点，但迄今为止报道的实例有限。最早的（氨基甲酰基）腈氧化物实例来自相应氯代醛肟。Yarovenko等人通过处理单硫代草酰胺与羟胺，随后氯化，制备了（氨基甲酰基）氯代醛肟，并通过碱促进的脱氯化氢生成相应腈氧化物。Franck等人报道了从肉桂酰胺经臭氧分解、转化为相应氯代醛肟并脱氯化氢制备Weinreb酰胺取代的腈氧化物。此外，用MnO₂直接氧化相应乙二醛酰胺肟可实现光学活性氨基甲酰基取代腈氧化物的生成。基于硝基酰胺前体的替代方法也有开发。Paul等人首次在硝基甲烷与Ph-N=C=O的反应中分离出（N-苯基氨基甲酰基）腈氧化物的环加成产物作为次要副产物。Huisgen等人证明原位生成的N-苯基（硝基）乙酰胺是相应腈氧化物的实际前体。Joule等人开发了更实用的方法，用SOCl₂处理硝基乙酰胺以生成氨基甲酰基取代的腈氧化物。Blackmond等人展示了Machetti–De Sarlo环加成可应用于此转化。硝化的1,3-二羰基化合物也可作为有用前体，Shimizu等人证明在均三甲苯中回流加热丙二酸酰胺酯通过瞬态氧杂环丁烷中间体生成氨基甲酰基取代的腈氧化物。当使用双（丙二酸衍生物）时，原位生成双（腈氧化物）并已成功用作聚合物合成的交联剂。

2.4. 氰基取代的腈氧化物

在功能化腈氧化物中，（氰基）腈氧化物（氰基N-氧化物）是生成和利用最具挑战性的物种之一，因其极度不稳定性。传统方法包括碱促进的氯代（氰基）醛肟的脱氯化氢以及呋咱衍生物的闪蒸真空热解。尽管成功生成了（氰基）腈氧化物，但其在合成有机化学中的实际应用仍然极其有限，因为该腈氧化物在反应条件下迅速分解，且合适前体分子不易获得。因此，开发能够规避该高度不稳定腈氧化物直接生成的替代策略已成为重要目标，特别是发展（氰基）腈氧化物的合成等价物，能够在温和实用条件下再现其特征环加成反应性。

3. 硝基异噁唑酮

3.1. 硝基异噁唑酮的合成

2-甲基-4-硝基异噁唑啉-5(2H)-酮（MeIOx）可从商业可得的乙基硝基乙酸酯经三步反应方便制备。乙基硝基乙酸酯与原甲酸三甲酯缩合得到α-硝基-β-(甲氧基)丙烯酸酯，后者用盐酸羟胺处理环化得到硝基异噁唑酮骨架。由于初始形成的硝基异噁唑酮具有高度酸性的N–H质子，它可作为相应吡啶盐（PyIOx）直接分离，从反应混合物中析出为浅黄色针状晶体。随后用硫酸二甲酯甲基化PyIOx得到MeIOx，产率良好。尽管该合成序列高效得到甲基衍生物，但引入甲基以外的烷基取代基的尝试尚未成功。PyIOx和MeIOx均具有多种合成上有价值的结构特征，包括硝基烯胺部分、α,β-不饱和内酯和N–O键，每种均可参与特征性转化。

3.2. 氨基甲酰基腈氧化物的生成

MeIOx可作为（氨基甲酰基）腈氧化物前体的首个证据由Ariga等人报道。他们发现向热N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中加入活性炭导致剧烈气体释放，归因于脱羧，在此条件下分离出相应呋咱，产率40%。随后，Nishiwaki等人证明水在（氨基甲酰基）腈氧化物的生成中起关键作用。仅在室温下将MeIOx在水中搅拌24小时，即可获得呋咱，产率80%，表明该腈氧化物可在极其温和且操作简单的条件下高效生成，无需催化剂、碱或其他活化试剂。当在合适亲偶极体存在下生成腈氧化物时，它被1,3-偶极环加成有效捕获，得到相应杂环产物。炔烃提供异噁唑，烯烃提供相应异噁唑啉。使用MeCN/H₂O（3:1，v/v）混合溶剂体系可获得最佳结果，因为其能有效溶解MeIOx和多种亲偶极体，无需额外催化剂或添加剂。

3.3. （氨基甲酰基）腈氧化物的形成机理

从MeIOx生成（氨基甲酰基）腈氧化物被认为由异噁唑酮骨架的开环引发。Ulrich等人报道4-酯基取代的异噁唑酮发生碱促进开环得到丙二酸酰胺酯。Woodman等人证明4-苯基异噁唑酮也发生类似开环，并提出涉及瞬态氧杂环丁烷中间体的机理。这些观察表明MeIOx应更容易发生开环，因为强吸电子硝基比酯基更有效地稳定发展的负电荷。此外，硝基和羰基的共振吸电子效应结合异噁唑酮内氮和氧原子的诱导效应，显著增强了C3位置质子的酸性，有利于在极其温和条件下脱质子。实验证据来自对PyIOx的研究：尽管其阴离子性质，PyIOx在碱（如氢氧化物、碳酸盐或N-甲基吡咯烷）处理下容易发生开环。该反应需要两当量碱，第一当量碱进行阳离子交换后，第二当量碱在C3位置脱质子触发N–O键断裂，得到双阴离子氰基-aci-硝基乙酸酯，该高活性中间体随后作为多功能合成子用于构建多种多官能团分子结构。考虑阴离子PyIOx对开环的显著敏感性，中性MeIOx在更弱碱存在下预期发生相同转化。实验证实，在室温下将MeIOx在甲醇中搅拌得到硝基烯胺和（硝基）丙二酸酰胺酯，表明甲醇本身作为Br?nsted碱，夺取C3位置质子。类似地，水被认为在（氨基甲酰基）腈氧化物的生成中起相同作用。提出了一个合理的机理：水作为Br?nsted碱夺取C3质子，随后N–O键断裂得到[(硝基烯酮)亚胺]羧酸酯，该高活性中间体通过羧酸酯部分分子内攻击累积烯烃中心碳原子，形成张力氧杂环丁烷中间体。该氧杂环丁烷具有两个亲电碳原子，水攻击位点a或位点b导致不同路径，但最终汇聚于相同的硝基丙二酸衍生物，通过协同脱羧-脱水过程生成（氨基甲酰基）腈氧化物。

3.4. 与腈的环加成反应

腈氧化物的1,3-偶极环加成与腈是合成1,2,4-噁二唑最直接的方法之一，但多数情况下腈氧化物组分限于相对稳定的苯甲腈氧化物或其衍生物，导致噁二唑3位取代基通常限于芳基。相反，吸电子取代基的腈常被用作亲偶极体以增强亲电性。即使使用脂肪族腈，通常也需要路易斯酸活化以降低腈碳电子密度促进环加成。这些底物要求与常规正常电子需求途径一致。相比之下，MeIOx表现出显著不同的反应性。当MeIOx与腈在四氢呋喃（THF）作为碱存在下反应时，原位生成的（氨基甲酰基）腈氧化物与芳香和脂肪族腈均顺利进行环加成，得到相应1,2,4-噁二唑。值得注意的是，脂肪族腈无需路易斯酸活化即可高效参与，这与先前报道的方法显著不同。计算分析表明，这种异常反应性源于环加成优先通过逆电子需求途径进行，涉及腈氧化物LUMO与腈HOMO的相互作用。此外，氨基甲酰基团的氢键供体能力可能通过分子间氢键活化腈底物，计算研究支持该假设，显示氢键配合物的形成降低了环加成活化能垒。

3.5. 与1,3-二羰基化合物的环加成反应

尽管1,3-二羰基化合物因其多功能合成效用而成为有吸引力的亲偶极体，但已报道的与腈氧化物的环加成实例相对较少。Umesha等人描述了通过可分离芳香腈氧化物与乙酰丙酮的环加成合成4-乙酰基-3-芳基异噁唑。Suzuki等人开发了空间位阻芳香腈氧化物与环状β-二酮的环缩合反应。其他方法使用预形成的β-酮酯或β-酮酰胺的钠烯醇盐作为亲偶极体。Machetti等人报道了碱和铜催化的伯硝基化合物与多种活泼亚甲基化合物（包括乙酰丙酮、苯甲酰丙酮和乙酰乙酸乙酯）的缩合反应。这些反应通常在强碱性条件下进行，限制了底物范围。相比之下，MeIOx在仅使用弱碱（如水或THF）的极其温和条件下生成（氨基甲酰基）腈氧化物，因此环加成可在近乎中性条件下进行，减少副反应，并允许使用路易斯酸进行催化活化。在考察的金属盐中，Mg(OAc)₂被证明最有效，可能通过双齿螯合活化1,3-二羰基化合物同时稳定其烯醇形式。在此条件下，多种1,3-二羰基化合物与原位生成的（氨基甲酰基）腈氧化物顺利进行环加成，得到相应杂环产物。缺电子底物通常烯醇含量较低，在中性条件下反应性降低，例如三氟乙酰乙酸乙酯需先转化为钠烯醇盐才能反应。

3.6. 转化为其他官能团

尽管MeIOx作为（N-甲基氨基甲酰基）腈氧化物的有效前体，其合成效用受限于氨基甲酰基上固定的N-甲基取代基。通过酰胺氮的甲苯磺酰化可克服此限制，将氨基甲酰基转化为多功能平台进行后续官能团转化。引入甲苯磺酰基具有多个优点：保护酰胺酸性N–H质子，增强酰胺羰基碳的亲电性，使生成的甲苯磺酰胺成为良好离去基团促进亲核取代，以及甲苯磺酰基和羰基协同形成双齿配位位点。因此，多种官能团转化成为可能：用氧亲核试剂如水或醇处理甲苯磺酰化的环加成产物，得到相应羧酸和酯，可视为来自羧基和酯基取代腈氧化物的环加成产物；用伯胺如正丙胺、仲丁胺和叔丁胺反应得到相应N-烷基酰胺；用仲胺吡咯烷反应得到相应叔酰胺。甲苯磺酰胺也可通过与格氏试剂反应转化为酮，以及用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原为醛，这种类似于Weinreb酰胺的独特反应性归因于甲苯磺酰基和羰基氧对金属中心的螯合作用，稳定了四面体中间体。这些产物可视为来自酰基和甲酰基取代腈氧化物的环加成产物。因此，尽管MeIOx形式上仅生成（N-甲基氨基甲酰基）腈氧化物，但它实际上可作为多种功能化腈氧化物的通用合成等价物。

3.7. （氰基）腈氧化物的合成等价物

（氰基）腈氧化物的实际应用受限于其极度不稳定性和缺乏合适前体系统。通过使用PyIOx开环容易获得的氰基-aci-硝基乙酸酯，实现了实用解决方案。该中间体是α-硝基（氰基）乙酸的双阴离子，质子化后预期触发脱羧和脱水，原位生成（氰基）腈氧化物。当氰基-aci-硝基乙酸酯在酸性条件下与炔烃或烯烃加热时，发生高效环加成，得到相应氰基取代的异噁唑和异噁唑啉。在反应条件下，酯基不稳定，被水解为[(氰基)异噁唑啉]羧酸，但这表明α,β-不饱和羧酸等通常不适合的亲偶极体可直接参与环加成。机理研究通过使用独立制备的硝基乙腈钾盐（脱羧产物）进行，该中间体与亲偶极体反应得到相同环加成产物，表明实际1,3-偶极是（氰基）硝基酸酯而非游离腈氧化物本身。因此，（氰基）硝基酸酯应被视为（氰基）腈氧化物的合成等价物，在不需直接生成高度不稳定腈氧化物的情况下再现其特征环加成反应性。