免疫功能受损患者因中枢神经系统（CNS）机会性病毒感染导致的发病率与死亡率显著升高，其风险程度由特定免疫缺陷类型决定。尽管当前诊断能力不断提升，但此类患者常表现为非典型或轻微症状，导致诊断延迟或难度增加。治疗手段虽有限，但新型抗病毒药物已显现应用前景。本综述阐述了免疫功能受损患者免疫风险升高的机制，以及特定病毒类群通过神经侵袭性侵入CNS的路径。研究人员系统梳理了现有及新兴诊断策略的应用价值与局限性，并针对具体机会性病毒病原体，详细论述了流行病学特征、致病机制、临床表现、诊断依据及防治方案。尽管目前仍存在认知空白与治疗缺口，但诊断技术的进步及病原体研究的深入已开始改善患者预后。
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引言
机会性病毒病原体可借助宿主免疫机能削弱的契机，更易实现跨宿主传播或再激活从而引发疾病。免疫功能受损人群，涵盖原发性或继发性免疫缺陷患者及接受免疫调节治疗者，尤其易罹患严重且表现非典型的感染性疾病。具有神经侵袭性的病毒，如疱疹病毒科（Herpesviridae）成员，可引发中枢神经系统感染。虽然部分患者呈现脑膜炎或脑炎的经典特征，但免疫功能受损者更常以非典型或亚临床形式起病，极大增加了诊断难度。随着分子检测灵敏度持续提升，研究人员可能在CNS中检出病毒却难以判定其临床意义或致病性。治疗选择往往受限于有效抗病毒药物的匮乏，最终疗效很大程度上取决于免疫重建的可行性——而这又深受患者基础疾病状态的制约。本综述聚焦免疫功能受损患者中关键嗜神经病毒性CNS病原体的临床表现、诊断困境及当前治疗方案，同时指出了知识缺口与未来研究方向。
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免疫机制与病理生理学
血脑屏障（BBB）严格限制免疫细胞向CNS内迁移。树突状细胞与巨噬细胞等抗原呈递细胞数量稀少，也可能削弱免疫应答强度。然而，来自脑膜硬脑膜的局部T细胞与B细胞可从内部构筑CNS防御体系，持续分泌的抗体有助于抑制并预防感染。组织驻留记忆T细胞亦存在于感染组织中，包括潜伏病毒感染部位的CNS，执行持续的免疫监视功能。
小胶质细胞、星形胶质细胞与神经元共同参与CNS的天然抗病毒应答。小胶质细胞与星形胶质细胞参与I型干扰素（IFN）反应，相较于星形胶质细胞，小胶质细胞更多扮演应答者而非生产者角色。例如在水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染中，星形胶质细胞是主要的IFN-β产生者。小胶质细胞主要作为抗原呈递细胞作用于CD8+ T细胞，而神经元抗原呈递能力有限。神经元基线IFN应答水平较低且存在异质性，倾向于通过自噬这一防御机制限制病毒复制，同时避免触发凋亡。
不同免疫功能受损群体因其特异性免疫缺陷而面临差异化的CNS病毒感染风险。除肠道病毒感染需依赖B细胞介导的完整体液免疫外，针对病毒感染的应答与清除主要依赖CD4+与CD8+ T细胞介导的细胞免疫机制。
2.1 细胞免疫
CD4+ T细胞对控制病毒感染至关重要，既可通过直接溶细胞与非溶细胞机制发挥作用，又能促进CD8+ T细胞的扩增、分化与存续。CD4+ T细胞可限制肾脏（主要病毒储存库）内的多瘤病毒感染，并调控具有增强神经毒力潜能的多瘤病毒变异株的出现。其还参与调节VZV与巨细胞病毒（CMV）感染，促进病毒在神经元内进入潜伏状态；而CD8+ T细胞则主要通过非溶细胞机制控制单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染。小鼠模型研究显示，与CD8+ T细胞或B细胞缺陷相比，CD4+ T细胞严重耗竭会显著加剧麻疹病毒CNS感染的严重程度。
因此，T细胞功能缺陷（尤其是CD4+ T细胞缺陷）可导致广谱病毒的机会性感染，包括疱疹病毒科、多瘤病毒科及麻疹病毒。这使得原发性T细胞免疫缺陷（如重症联合免疫缺陷病，SCID）、继发性免疫缺陷（如人类免疫缺陷病毒感染者，PLWH，其风险与预后按CD4+计数分层）人群处于高危状态。此外，接受T细胞耗竭治疗的患者，如造血干细胞移植（HCT）、实体器官移植（SOT）、移植物抗宿主病（GvHD）或血液系统恶性肿瘤患者亦面临风险。一项HCT患者研究表明，移植后病毒性脑炎发生率为1.2%，尤其在暴露于阿仑单抗和OKT-3等预处理药物后；系统评价显示其死亡率较健康人群升高达37%。值得注意的是，用于治疗多发性硬化症和克罗恩病的某些免疫调节疗法（如那他珠单抗）可能诱发由JC病毒引起的进行性多灶性白质脑病（PML）。
2.2 体液免疫
B细胞经典功能是产生抗体，同时也参与T细胞的扩增与分化。B细胞缺陷会增加肠道病毒感染风险，因为抗体产生对控制肠道病毒至关重要。无丙种球蛋白血症患者已知可发生持续性肠道病毒脑膜脑炎。
2.3 神经侵袭性与入侵门户
嗜神经病毒侵入CNS主要有两种机制：血行播散与逆行轴突运输。虽然BBB构成抗感染屏障，但免疫功能受损患者更为脆弱，其BBB完整性常因直接和间接的内皮损伤、炎性细胞因子释放及免疫细胞浸润而被破坏。血行播散可简单通过病毒血症实现，但更典型的模式是借助免疫细胞浸润，利用“特洛伊木马”机制穿透进入CNS。靶向神经元的病毒则沿外周神经移行或穿越BBB进入。部分病毒，如HSV、VZV和人疱疹病毒6型（HHV-6），还可通过嗅觉通路侵入CNS。
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诊断
脑脊液（CSF）分析仍是诊断病毒性脑炎的核心手段，并可结合神经影像学、血清学及脑组织活检等其他方法或新兴技术。推荐对免疫功能正常与受损患者均采取分层检测策略，后者需在更早阶段扩大检测范围。初始检测应排除所有患者的HSV-1、HSV-2、VZV和肠道病毒，并涵盖CMV、HHV-6、HHV-7、JC病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和西尼罗河病毒（WNV）。若结果阴性或不明确，应进行二代测序。
3.1 CSF分析与分子诊断
应尽可能收集足量CSF用于分析，最低不少于1 mL。5–10 mL的大样本量可提高培养灵敏度，尤利于分枝杆菌和真菌的检出，但病毒检测通常仅需小体积标本。为避免污染风险，首管CSF不应用于细菌培养或分子检测。
病毒性脑炎的CSF可表现为淋巴细胞增多、蛋白升高及糖降低至正常水平；但在部分免疫功能受损患者中，CSF细胞计数可完全正常。CSF病毒培养灵敏度相对较低，聚合酶链反应（PCR）检测更具优势。例如HSV仅能从5%的病例CSF中培养出，而核酸扩增试验（NAAT）对HSV脑炎的诊断灵敏度和特异度均>95%。肠道病毒脑炎的培养灵敏度为65–75%，仍显著低于NAAT（>95%）。加之病毒培养操作繁琐且恢复期长（肠道病毒需时长达8天），其临床应用价值受限。CSF PCR总体具备良好的灵敏度与特异度，但各病原体间存在差异。需注意，部分病原体（尤其虫媒病毒）在出现神经系统侵袭症状前可能已完成病毒血症清除，尽管免疫功能受损者病毒血症持续时间可能延长。多重PCR检测板可实现多种常见CNS病毒的快速同步检测。
3.2 宏基因组二代测序（mNGS）
mNGS技术能够检测CSF或脑组织样本中的所有核酸，从而识别更广泛的病原体谱。PDAID前瞻性多中心研究数据显示，在204例脑膜炎/脑炎患者中，mNGS发现了常规检测遗漏的22%（13/58）的感染病例，其中7例结果直接指导了治疗方案的调整。该技术已助力鉴定细小病毒4型、戊型肝炎病毒、星状病毒等罕见病原体，解决了部分不明原因脑炎的诊断难题。然而，环境污染物可能导致假阳性结果，解读时需谨慎。CSF细胞计数过高（>200 cells/μL）会因宿主DNA背景过强而降低mNGS灵敏度。鉴于成本高昂、可及性有限及周转时间可能较长，mNGS目前不作为一线检测手段。
3.3 血清学
对于PCR难以检出的病原体，血清学检测不可或缺。但抗体在感染急性期可能尚未产生，且既往暴露导致的抗体持续存在会干扰结果判读。免疫功能受损患者产生强效抗体应答的可能性更低。虫媒病毒（如西尼罗河病毒）首选血清学检测，因其在免疫功能正常者中NAAT灵敏度<60%；但需注意不同血清群间的交叉反应，必要时采用病毒特异性中和抗体试验确证。当高度怀疑VZV、EB病毒（EBV）或麻疹病毒感染而PCR阴性时，可考虑检测CSF中的IgM和IgG抗体。
3.4 神经影像学
磁共振成像（MRI）优于计算机断层扫描（CT），因其灵敏度与特异度更高。特定影像模式可为某种病毒病因提供佐证，但表现常缺乏特异性。影像学阴性亦不能排除疾病存在。
3.5 脑电图（EEG）
EEG兼具诊断支持、临床癫痫发作监测及预后评估价值。病毒性脑炎患者中EEG异常检出率（85.8%）高于CSF异常检出率（57.3%）。HSV脑炎的特征性表现为周期性侧方放电，若检出可有力支持诊断。其他类型病毒性脑炎的EEG表现多无特异性。约40%的脑炎患者可检测到电发作。EEG正常是生存率的强力预测因子。
3.6 脑组织活检
当其他检查无法明确诊断时，可能需要进行脑组织活检。其对局灶性CNS病变的诊断收益率高达88–90%，死亡率仅为2–3%。若存在局灶性CNS病变而其他无创检查阴性或不一致、经验性治疗无效，或出现快速进展性神经功能恶化且诊断不明时，应考虑活检。脑组织标本可送检PCR、培养及mNGS。
3.7 新兴诊断技术
血浆游离DNA/RNA分析作为一种比CSF采样创伤更小的替代方案正在探索中，但其灵敏度依赖于病毒血症的存在，而后者在临床上并不常见。系统性病毒表位扫描（VirScan）技术通过噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-Seq）全面分析针对所有已知人类病毒的抗体，目前尚处研发阶段，未商业化，且受限于复杂的分析和较长的周转时间。基于CRISPR的快速核酸诊断工具正在开发中，已有成功诊断日本脑炎病毒感染的案例。细胞因子与趋化因子谱分析有助于区分感染性与非感染性病因，但无法特异性指向某种病毒。
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疱疹病毒科
4.1 单纯疱疹病毒1型（HSV-1）与单纯疱疹病毒2型（HSV-2）
4.1.1 致病机制与流行病学
HSV通过逆行轴突运输定植于三叉神经节。CNS感染既可发生于原发感染后，也可源于潜伏病毒再激活，后者再次利用逆行轴突运输感染CNS新区域，尤其偏好颞叶和眶额皮层。糖皮质激素受体结合可促进HSV-1从潜伏状态再激活，故使用类固醇的患者风险增加。全球50岁以下人群HSV-1与HSV-2感染率分别约为64%和13.2%。近期一项多中心研究指出，HSV是免疫功能受损患者脑炎最常见的病因，占比18%。HSV-1是疱疹性脑炎（HSE）最主要的驱动因素。HSV-2感染可见于免疫功能受损患者，约占HSE总病例的10%。HSE是非流行性急性局灶性病毒性脑炎的最常见原因。
4.1.2 临床表现
患者呈急性起病，表现为发热、脑病、局灶性神经功能缺损及胃肠道症状。症状可在数小时至数天内进展。HSV-1脑炎常见癫痫发作，但在免疫功能受损患者中相对少见。HSV-2更易表现为复发性无菌性脑膜炎，长期神经后遗症发生率较低。未经治疗者死亡率高达70%，即便接受治疗，死亡率仍达28%。高达27%的幸存者遗留神经后遗症。
4.1.3 诊断
CSF检查通常显示淋巴细胞增多、蛋白中度升高及糖水平正常。CSF HSV PCR具有极高的灵敏度与特异度。但有报道称发病最初72小时内可能出现假阴性，因此若仍高度怀疑HSE，建议在3–7天后重复CSF PCR检测。黄变症或红细胞升高是感染出血性特征的晚期表现。
脑部影像学常在48小时内出现异常。CT与MRI可显示内侧颞叶及颞叶外区域的不对称信号强度。影像学异常的持续存在有助于区分HSE与HHV-6脑炎，后者影像学改变消退更快。EEG的典型表现为额颞区周期性侧方放电。
4.1.4 治疗与预防
回顾性分析显示，免疫功能受损患者因HSE导致的死亡率高出6倍。每延迟一天启用阿昔洛韦，患者功能状态恶化风险即增加。一旦怀疑HSE，应立即启动经验性阿昔洛韦治疗。免疫功能受损患者的疗程为14–21天。免疫功能受损者中阿昔洛韦耐药率可达14%，此时可考虑使用膦甲酸钠。针对脑水肿，有时会联用地塞米松等辅助皮质类固醇治疗，近期一项为期四天的地塞米松随机对照试验显示其安全性良好，但未改善神经后遗症结局。HSV脑膜炎疗程仅为10–14天，可考虑序贯口服给药。
目前尚无获批疫苗。阿昔洛韦或伐昔洛韦预防性抗病毒治疗可有效预防免疫功能受损患者的黏膜皮肤HSV再激活，是移植后标准方案的一部分，但尚未经专门研究证实其预防HSE的效果。
4.2 水痘-带状疱疹病毒（VZV）
4.2.1 致病机制与流行病学
绝大多数人在9岁前接触过VZV，其后病毒潜伏于背根神经节。与HSV类似，VZV脑炎既可发生于原发感染，也可源于再激活。一项丹麦队列研究中，39%的VZV脑炎病例为免疫功能受损患者。CD4+计数<200 cells/μL的PLWH或发生免疫重建炎症综合征（IRIS）者，发生VZV相关并发症（包括播散至CNS）的风险最高。
4.2.2 临床表现
VZV脑炎通常表现为发热和脑病，局灶性神经体征和癫痫发作较HSE少见。皮疹可有可无。VZV易引发血管病变，在免疫功能受损个体中尤为突出。脑动脉感染可导致短暂性脑缺血发作、卒中、动脉瘤及夹层形成。免疫功能受损患者预后更差（不良结局发生率24% vs. 11%）。
4.2.3 诊断
CSF呈淋巴细胞增多，蛋白显著升高，糖水平正常。CSF PCR在免疫功能受损人群中灵敏度颇高，达80–95%。
MRI可能显示类似HSV的颞叶受累；但鉴于VZV的血管病变倾向，其特征性表现为灰白质交界区的缺血性病灶。不同血管分布区可见多发局灶性梗死。
4.2.4 治疗与预防
延迟启动抗病毒治疗会导致预后恶化。阿昔洛韦是VZV脑炎的首选初始治疗药物，鉴于VZV对阿昔洛韦的敏感性较低，其剂量通常高于HSE（10–15 mg/kg vs. 10 mg/kg）。部分专家建议临床症状改善且退热后可转为口服治疗。总疗程通常为7–10天，但基于专家意见，尤其合并血管病变时，常延长至14–21天。若存在血管病变，可考虑联用皮质类固醇辅助治疗。
预防策略取决于患者的基础风险因素。SOT受者的CMV预防方案通常足以预防VZV；现有数据不足以支持长期预防用药。推荐HCT受者在移植后接受为期一年的阿昔洛韦或伐昔洛韦预防，具体时长可根据机构指南和移植类型延长。水痘疫苗有效率为80–85%，但在免疫抑制患者中效力可能降低。重组带状疱疹疫苗预防病毒再激活的有效率约为70%。
4.3 EB病毒（EBV）
4.3.1 致病机制与流行病学
EBV在B淋巴细胞中建立终身潜伏感染，成人感染率>90%。中国一项针对364例脑炎患者的回顾性队列分析显示，23.6%的PCR标本检出EBV，但仅10.7%被认定为EBV相关脑炎。
4.3.2 临床表现
EBV CNS疾病的表现形式多样，包括脑膜脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性小脑性共济失调、神经病变及行为改变。症状多无特异性，如发热、头痛和脑病。死亡率可达10%，但总体预后尚可。
EBV脑炎不同于移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）——后者由EBV驱动，导致受感染B细胞大量增殖，引发严重的浸润性疾病和不良预后。EBV还与艾滋病患者或移植史患者的原发性CNS淋巴瘤相关。PTLD和原发性CNS淋巴瘤不在本综述讨论范围内。
4.3.3 诊断
CSF典型表现为淋巴细胞增多、蛋白升高及糖水平降低。CSF EBV PCR阳性并非EBV脑炎的可靠指标，高达24%的其他病因急性脑炎患者亦可检出EBV，给结果解读带来挑战。定量PCR有助于鉴别：EBV脑炎表现为高EBV载量伴淋巴细胞增多；CNS淋巴瘤则为高EBV载量伴低白细胞计数；感染后脑炎或无症状再激活则表现为低EBV载量伴低白细胞计数。CSF中存在EBV IgM可支持CNS疾病诊断，但需注意抗体可能因腰椎穿刺后污染或BBB不完整而被动转移至CSF中。
EBV脑炎易累及脑膜，但影像学检查可表现正常。
4.3.4 治疗与预防
治疗建议多基于个案报道和小规模病例系列。阿昔洛韦是最常用的抗病毒药物，但更昔洛韦体外活性更强，常与类固醇联用，这增加了评估抗病毒疗效的难度。疗程尚未统一。
利妥昔单抗（一种靶向CD20的单克隆抗体）可清除B细胞以减少感染细胞库。其CNS渗透性差，鞘内给药已用于治疗难治性PTLD或CNS淋巴瘤。至少已有1例移植相关EBV脑炎采用鞘内利妥昔单抗治疗，两次给药后CSF PCR转阴，影像学改善。病毒特异性T细胞过继回输可用于PTLD治疗，但尚未见用于EBV脑炎的报道。
SOT受者是否采用抗病毒预防尚有争议，但对于高风险的血清学不匹配患者，预防性用药可能降低PTLD和EBV病毒血症的发生率。HCT人群采用每周血清EBV PCR预筛策略，当病毒载量超过阈值时减少免疫抑制剂用量或启用利妥昔单抗治疗。
目前尚无上市疫苗，多个候选疫苗正处于研发阶段。
4.4 巨细胞病毒（CMV）
4.4.1 致病机制与流行病学
CMV呈全球流行，多数人在儿童期感染并在神经元内早期潜伏。PLWH发生CMV感染与其CD4+计数<50 cells/μL密切相关。
4.4.2 临床表现
CMV引起的神经系统表现广泛，包括脑炎、脑膜炎、血管炎、视网膜炎、颅神经麻痹及神经根病变。慢性脑炎患者表现为嗜睡和意识模糊，可伴或不伴发热。脑室脑炎起病更急，数日内进展，出现颅神经麻痹等局灶体征，并迅速致死。实验室检查可发现与肾上腺受累相关的低钠血症。
4.4.3 诊断
CSF检查可显示淋巴细胞增多、糖水平低至正常、蛋白水平正常至升高。在PLWH中测得PCR灵敏度为82–100%。不足50%的患者MRI或CT显示脑室周围强化征象。
CMV病毒血症并非器官受累（包括神经系统）的诊断依据，血清或血浆CMV PCR阴性亦不能排除CNS疾病。
4.4.4 治疗与预防
更昔洛韦为一线治疗药物。为限制白细胞减少症或应对更昔洛韦耐药，可选用膦甲酸钠。重症或难治性病例可考虑联合用药。西多福韦可作为二线选择。马立巴韦因CNS渗透性差，不推荐用于脑炎治疗。最佳疗程尚未确立，但推荐至少持续21天。
鉴于PLWH预后极差，推荐更昔洛韦联合膦甲酸钠治疗，疗程至少21天。一项随机安慰剂对照试验显示，对于CD4+计数低的HIV高风险人群，缬更昔洛韦预防未能获益。最佳预防策略是通过抗逆转录病毒治疗维持正常的CD4+计数。
除CMV肺炎外，不推荐静脉免疫球蛋白作为其他CMV感染的辅助治疗。
移植患者可采用抢先治疗（PCR监测）或预防性抗病毒策略预防CMV疾病。莱特莫韦仅用于预防。
4.5 人疱疹病毒6型（HHV-6）
4.5.1 致病机制与流行病学
HHV-6为泛嗜性病毒，多数人在幼年期感染并建立潜伏。它是HCT后脑炎中最常检出的病毒，发病时间早于其他病毒病因（移植后100天内）。HCT后再激活风险为30–80%。
重要的是，HHV-6可整合至宿主DNA（包括生殖细胞系）中，即染色体整合。若垂直传播给子代（称为内源性HHV-6，eHHV-6），则子代所有细胞均携带HHV-6基因组拷贝。eHHV-6（旧称ciHHV-6或iciHHV-6）在人群中的携带率约为1%，而在异基因HCT受者中风险翻倍，因宿主或供者均可能携带eHHV-6。该病毒转录沉默，极少致病，但与GvHD和CMV再激活风险增加相关。
4.5.2 临床表现
HHV-6脑炎可表现为意识模糊、顺行性遗忘和认知功能下降。发病前可出现抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH），表现为低钠血症。后遗症包括记忆缺陷和持续性意识障碍。
4.5.3 诊断
免疫功能受损患者的初始CSF分析可完全正常且无细胞成分。CSF PCR灵敏度极高（>95%）。iciHHV-6的存在会干扰PCR阳性结果的解读。若抗病毒治疗下病毒血症持续存在，或全血中病毒拷贝数>5.5 log10，应考虑iciHHV-6的可能。
症状出现后2–7天内的早期影像学常无异常。免疫功能受损患者可出现边缘系统信号强度增高，尤以内侧颞叶为著；但与HSV不同，这些改变通常在30天内消退。
4.5.4 治疗与预防
对于高度疑似HHV-6脑炎的临床症状患者，应考虑经验性使用更昔洛韦和/或膦甲酸钠。体外研究显示膦甲酸钠抗病毒活性和CNS渗透性更优，但受限于肾毒性；更昔洛韦则有骨髓抑制风险。目前缺乏临床数据支持优选其一。联合治疗可能减少神经后遗症，但未显示降低死亡率的益处。西多福韦CNS渗透有限，可作为三线选择。疗程较长，可持续数周至数月。病毒特异性T细胞疗法已在个别病例中使用，但疗效未明。
从病毒血症发生到脑炎发展的中位时间仅为4–5天，限制了连续监测的效力。不推荐对无症状者进行血PCR筛查。目前尚无疫苗或有效的预防手段。
4.6 人疱疹病毒7型（HHV-7）
HHV-7呈泛嗜性，普通人群血清阳性率>95%，是CNS疾病（包括脑膜炎、脊髓炎和脑炎）的罕见但日益被认识的病因。HHV-7具有亲淋巴细胞性，主要感染CD4+ T细胞。移植受者血液中常检出HHV-7再激活，但症状性疾病少见。HHV-7脑炎患者通常至少出现发热或局灶性神经体征之一，癫痫发作不常见。基于有限的临床数据，膦甲酸钠的病例结局优于更昔洛韦，故更受青睐。
4.7 人疱疹病毒8型（HHV-8）
HHV-8血清阳性率存在地域差异，美国为3–7%，撒哈拉以南非洲为30%至>90%。PLWH及男男性行为者（MSM）感染风险增加，美国HIV阳性MSM的血清阳性率高达30–68%。HHV-8累及CNS极为罕见，偶见于播散性疾病表型，包括卡波西肉瘤（与艾滋病相关）、原发性渗出性淋巴瘤和多中心Castleman病。临床表现多为肿瘤性，脑炎病例极其罕见。播散性HHV-8疾病的首要干预措施是免疫重建，辅以免疫治疗或针对特定疾病表型的化疗。膦甲酸钠和更昔洛韦等抗病毒药物虽在体外试验中显示活性，但临床疗效尚未证实，曾有用于脑炎治疗的报道。
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多瘤病毒科
5.1 JC病毒
5.1.1 致病机制与流行病学
普通人群JC病毒血清阳性率为50–90%。病毒潜伏于肾脏、骨髓及淋巴组织。CD4+ T细胞功能障碍使得病毒得以从储存库逃逸并产生神经毒力变异株。抗逆转录病毒治疗（ART）应用前，PML发生于3–7%的艾滋病患者，且几乎均为致命性。PLWH中CD4+计数<200 cells/μL显著增加PML发病率，但较高CD4+计数时亦可发病。ART启动后IRIS可能暴露潜在的JC病毒感染。某些免疫调节剂，特别是那他珠单抗（抗α4整合素药物），与PML的发生强烈相关。
5.1.2 临床表现
进行性多灶性白质脑病（PML）是JC病毒再激活引起的一类罕见但危重的并发症，通过溶解少突胶质细胞导致脱髓鞘。常见表现包括视觉和语言障碍、无力、协调性丧失等局灶性缺损。头痛、发热和癫痫发作相对少见。症状通常历经数周至数月逐渐显现，但也可急性起病表现为神经功能缺损。若无法逆转免疫抑制状态，疾病通常在数月内致死。许多幸存者遗留长期神经后遗症。
5.1.3 诊断
既定诊断标准依据临床、影像及CSF PCR结果将PML诊断确定性分为确诊、很可能、可能和不可能。CT常显示受累白质区低密度病灶（脱髓鞘所致）。MRI灵敏度更高，显示相应区域高信号病灶。病灶多为多灶性，但PML亦可表现为单发病灶，好发于皮质下白质、小脑及脑干。PML的确诊需具备相容的临床特征、影像学表现及CSF PCR阳性；但仅凭PCR阳性亦可将诊断归类为可能或很可能。
5.1.4 治疗与预防
免疫重建是治疗基石。尚无经证实有效的抗病毒药物，诸多尝试或因无效或因毒性过高而中止。免疫重建策略包括优化PLWH的ART方案、停用免疫抑制药物、对那他珠单抗相关PML采用血浆置换。新型免疫治疗方法，包括同种异体病毒特异性T细胞疗法和免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗），已显现应用潜力。
PML-IRIS中皮质类固醇的使用存在争议，因其免疫抑制作用可能干扰HIV的基础治疗或其他治疗计划。回顾性研究显示，早期启动且足疗程皮质类固醇可改善神经功能恢复；另一项研究未发现统计学显著性，但观察到部分用药患者临床显著改善。指南推荐，对于严重临床表现或存在严重脑水肿、占位效应的证据时，应启动类固醇治疗，剂量与疗程个体化。
那他珠单抗治疗患者JC病毒抗体水平升高可早于PML发生，故抗体筛查有助于识别高风险人群。
5.2 BK病毒
BK病毒为泛嗜性病毒，早期潜伏于尿路上皮细胞和淋巴细胞。移植受者和艾滋病患者中曾有少量BK病毒脑膜脑炎病例报道。免疫重建仍是治疗基石，与JC病毒类似，尚无经证实有效的抗病毒药物。个案中曾试用西多福韦联合静脉免疫球蛋白辅助治疗，但疗效不一，预后普遍较差。
推荐肾移植后至少两年内每月筛查BK病毒血症。对无症状HCT受者进行前瞻性筛查可能识别肾脏疾病风险，但CNS结局尚未经专门研究。
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其他及新发病原体
6.1 麻疹病毒
6.1.1 致病机制与流行病学
麻疹为人类独有疾病，传染性极强。急性脑炎反映病毒直接侵袭脑部。感染后脑炎的脱髓鞘机制尚不明确，推测与分子模拟有关。麻疹病毒在脑内持续存在，导致原发感染后数月乃至数年出现神经病变，其机制被认为是感染神经元与未感染神经元融合，从而允许病毒持续复制。
6.1.2 临床表现
麻疹脑炎包含四种重叠的表现形式：（1）急性/原发性，（2）感染后，（3）麻疹包涵体脑炎（MIBE），（4）亚急性硬化性全脑炎（SSPE）。急性脑炎源于病毒直接侵袭脑部，于急性感染后一周内出现脑病，可与经典前驱症状重叠，但免疫功能受损患者前驱症状可能缺如。死亡率与致残率较高（30–40%）。感染后脑炎出现在急性感染后2–30天。MIBE更青睐免疫功能受损宿主，于初次感染后一年内起病，以脑病和癫痫发作为特征，病情迅速进展致死。75%的患者于数周内死亡，其余遗留神经功能障碍。SSPE于感染后数年才显现，幼儿期感染更易发生，但成人亦可发病。患者经历认知功能缓慢衰退、癫痫发作及运动功能障碍，最终于2–3年内死亡。
6.1.3 诊断
CSF参数因临床类型而异。CSF PCR灵敏度极高。急性与感染后脑炎CSF可呈淋巴细胞增多、蛋白及糖水平升高。检测还可包括血清IgG/IgM及早期感染的咽拭子、鼻咽或尿液样本PCR。SSPE诊断采用Dyken标准，需满足两项主要标准和一项次要标准。主要标准包括CSF抗麻疹抗体滴度≥1:4或血清≥1:256，或相容的临床病史。次要标准包括特征性EEG表现、CSF球蛋白水平>总蛋白的20%、脑活检特征性组织病理学改变、分子诊断检出野生型麻疹病毒。
影像学表现多样，取决于疾病类型和病程阶段。急性脑炎患者常有脑水肿。感染后脑炎（脱髓鞘相关）MRI可显示白质内多发不对称高信号病灶。SSPE早期影像学可正常，后期可能出现脑水肿、萎缩和/或多发病灶。
6.1.4 治疗与预防
世界卫生组织推荐成人与儿童补充维生素A，因维生素A缺乏会加重儿童患者预后。感染后脑炎治疗可采用静脉免疫球蛋白和/或血浆置换，预后通常较好。瑞德西韦、肌苷普拉诺贝、利巴韦林、IFNα、IFNβ曾被用于重症麻疹或SSPE，但疗效未明。靶向融合蛋白的单克隆抗体正在研发中，有望阻断麻疹病毒在神经系统的持续感染。
疫苗接种率下降导致近期美洲地区麻疹复燃，尽管作为人类独有疾病本可实现根除。鉴于高传染率，需达到95%的接种覆盖率才能阻断地方性传播。减毒活疫苗对部分免疫功能受损人群不安全，此类人群暴露于活病毒后符合指征者可接受免疫球蛋白预防。
6.2 其他及新发病原体
除上述详述病原体外，还存在其他机会性病毒病原体及虫媒病毒（ arthropod-borne viruses）性脑炎，其具体特征可参见相关附表。
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未来方向
针对肿瘤、自身免疫及风湿性疾病的新兴免疫抑制剂扩大了机会性感染的高危人群。亟需基于其免疫缺陷类型制定针对性筛查和预防策略。尽管VirScan和CRISPR等先进诊断技术将提升CSF中微生物的检测能力，但在推广前应审慎评估其适用场景。随着麻疹发病率上升，厘清各类脑炎的重叠表现并制定针对性治疗方案显得尤为迫切。
尚需深入研究以确定最佳抗病毒方案与疗程，因现有推荐多基于有限的个案经验。新型治疗手段，包括抗病毒新药、病毒特异性T细胞疗法及免疫检查点抑制剂，有望改善预后，特别是在PML等目前高死亡率且预后主要依赖免疫抑制减量的疾病中。药物研发需考量毒性及CNS渗透不足的局限。长期神经认知结局与管理策略仍有待评估。多种疫苗正处于开发阶段，或将改变风险格局，但其安全性、有效性及适用指征仍需验证。
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结论
机会性病毒利用免疫功能受损宿主的免疫失调，引发再激活或严重的原发感染，常通过血行播散或逆行轴突运输累及CNS。此类人群的神经系统感染常呈非典型或亚临床起病，导致诊断困难。CSF PCR与神经影像学仍是诊断支柱，但检查结果可呈阴性，必要时需借助mNGS或脑活检等高级检测手段。虽然部分CSF与影像学特征可提示特定病因，但多数表现缺乏特异性。死亡率居高不下，故早期识别、及时启动经验性治疗及实施免疫重建至关重要。新兴诊断技术有望提升病原体鉴定能力及感染性与非感染性脑炎的鉴别水平，但仍需前瞻性研究来优化抗病毒治疗策略。
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局限性
本综述旨在涵盖免疫功能受损患者最常见的病毒性CNS病原体，但并非详尽无遗。附表所列的临床表现或诊断特征为常见趋势，但实际临床病例（尤其免疫缺陷患者）表现可能千差万别。虫媒病毒的流行病学因素（媒介、地理分布、风险因素及预防与媒介控制）未予评述。虫媒病毒感染的临床表现并非免疫功能受损人群所特有。诊疗策略日新月异，临床实践中务必寻求最新循证依据。
