综述：实体瘤中神经周围侵犯、疼痛及免疫抑制的关联机制

《Current Oncology》：Perineural Invasion, Pain and Immunosuppression Across Solid Tumours

　　

神经周围侵犯（perineural invasion, PNI）是肿瘤沿周围神经扩散的特征性路径，与实体瘤患者的神经病理性疼痛、局部复发及不良预后密切相关。现有证据显示，PNI不仅是侵袭性的结构学表现，更是涉及神经变性、伤害感受器敏化及显著局部免疫抑制的动态生物学过程。本叙述性综述整合了实体恶性肿瘤PNI的分子、神经及免疫机制相关的实验、转化及临床数据。PNI由肿瘤细胞、施万细胞、巨噬细胞、成纤维细胞及神经营养通路之间的复杂串话驱动，导致周围神经重塑、轴突变性及异常再生。上述改变通过离子通道失调、神经营养因子驱动的敏化及病理性神经可塑性诱发神经病理性疼痛。同时，PNI构建的免疫抑制微环境中富集调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）及髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），该特征由胆碱能、肾上腺素能及神经肽能信号塑造，可能介导免疫排斥及免疫治疗耐药。研究人员提出应将PNI视为神经-免疫-代谢过程，识别PNI-疼痛-免疫抑制三元关系有望支持靶向神经保护、镇痛及免疫调节疗法的开发。

1. 1.
   引言
   1.1 神经周围侵犯的临床相关性
   神经周围侵犯（PNI）是实体瘤的病理延伸形式，以肿瘤细胞浸润周围神经为特征，需与影像学可检测的宏观神经旁肿瘤扩散（perineural tumour spread, PNTS）相区分。PNI最早于1835年由Cruveilhier在乳腺癌研究中描述，现已被证实广泛存在于胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）、前列腺癌、结直肠癌、胃癌及头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）等恶性肿瘤中。根据Liebig等基于Bockman标准提出的定义，当肿瘤与神经紧密毗邻且肿瘤浸润覆盖神经周长≥33%，或肿瘤细胞定位于神经鞘任意层时即可诊断为PNI。PNI发生率随肿瘤分级、组织学亚型及解剖部位而异，其存在通常预示患者预后更差、临床症状更严重及总生存期缩短。
   1.2 从神经趋向性到PNI-疼痛-免疫抑制三元关系
   神经周围微环境（perineural niche）指肿瘤-神经串话形成的特异性通讯网络，包含神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、转化生长因子（transforming growth factor, TGF）及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）家族等可溶性信号分子及其受体，介导肿瘤细胞与邻近未受侵神经细胞间的间接通讯。肿瘤细胞与神经细胞通过分泌特异性趋化因子或激活特定信号通路实现双向互作，驱动癌细胞定向迁移至神经的现象称为神经趋向性，这是PNI发生的核心启动机制。此外，PNI可直接参与神经病理性疼痛及神经功能障碍的发生，这类症状对患者生活质量影响尤为显著。
   1.3 综述的范围与目标
   本文旨在总结PNI领域的研究现状，提出针对肿瘤患者尤其是伴PNI的胰腺癌及头颈部癌的功能性三元假说——PNI-疼痛-免疫抑制。研究人员以假说驱动框架为核心开展叙述性综述，通过比较不同器官系统恶性肿瘤中PNI的演变规律及生物学特征，识别共性模式与肿瘤特异性差异，探讨其治疗意义，同时明确现有知识缺口并展望该领域的未来研究方向。
   1.4 方法学
   文献检索覆盖2009年1月至2026年3月发表的相关研究，同时纳入一篇1862年的开创性文献以追溯PNI研究的起源与发展脉络。检索数据库包括PubMed、Scopus、Google Scholar及Web of Science，检索词涵盖“神经周围侵犯”“神经周围微环境”“头颈部癌”“免疫抑制”“胰腺癌”“乳腺癌”“前列腺癌”“结直肠癌”“胃癌”“神经炎症”“肿瘤-神经串话”“肿瘤微环境”“疼痛”。研究筛选采用非系统化的结构化流程：首先通过标题及摘要初筛与PNI或其生物学机制相关的内容，随后优先纳入临床试验、荟萃分析、观察性研究及指南类文献，并通过关键文献的参考文献追溯补充相关研究。排除与综述主题无关、未涉及PNI机制或临床意义、仅聚焦PNI非核心领域的文献。作为叙述性综述，本研究采用定性合成证据的方法，未执行PRISMA规范的系统评价流程及偏倚风险评估。
2. 2.
   神经周围侵犯与神经周围微环境的生物学
   2.1 不同癌症中的PNI模式
   PNI是多种实体瘤的常见特征，但发生率因肿瘤类型、诊断标准及检测灵敏度差异显著，在PDAC、胃癌、前列腺癌、HNSCC、结直肠癌及宫颈癌中尤为高发。免疫组化标记物如S-100或PGP9.5的应用较常规苏木精-伊红（haematoxylin and eosin, H&E）染色可大幅提升PNI检出率。PDAC的PNI发生率居所有恶性肿瘤之首，达71%-100%，常独立于血管或淋巴转移存在，是预后不良及复发的独立预测因子，也是重度神经病理性腹痛及背痛的主要诱因。前列腺癌PNI发生率为12.4%-100%，是前列腺外侵犯的核心机制，与复发风险升高相关。HNSCC中PNI发生率为5.2%-90%，口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）中可达80%，特征性表现为面神经受侵导致的面瘫及持续性面部疼痛。结直肠癌PNI发生率为9%-38.9%，随分期进展从Ⅰ-Ⅱ期的10%升至Ⅳ期的40%，是早期转移及总生存期缩短的独立标志物，免疫组化检测可将检出率从常规HE染色的18.5%提升至67.3%。胃癌PNI发生率为6.8%-75.6%，胆管癌为56%-88%，均与侵袭性表型及不良预后相关。宫颈癌PNI发生率为7%-41.7%，乳腺癌约为33%，均与晚期临床分期及淋巴结转移相关，晚期患者中PNI可诱发慢性神经病理性疼痛、感觉异常及感觉减退。
   2.2 神经周围微环境：驱动肿瘤-神经串话的细胞组分与信号网络
   神经周围微环境是肿瘤细胞与神经系统成分双向通讯的动态场所，PNI并非肿瘤细胞沿低阻力通路的被动迁移，而是受特定分子信号驱动的组织主动重塑过程。周围神经由外至内依次为神经外膜、神经束膜及神经内膜，PNI定义为肿瘤细胞定位于上述任意层或黏附于神经表面覆盖≥33%神经周长。施万细胞在该过程中发挥核心作用，在肿瘤来源信号诱导下去分化为修复性施万细胞（reparative Schwann cells, RSCs），形成肿瘤激活施万细胞轨迹（tumour-activated Schwann-cell tracks, TASTs），物理性引导肿瘤细胞沿神经纤维定向迁移。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤细胞分泌的集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF-1）招募下聚集于神经内膜，分泌胶质细胞源性神经营养因子（glial-cell-line-derived neurotrophic factor, GDNF），作为强效趋化因子促进肿瘤细胞向神经迁移。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）通过分泌MMP-2及MMP-9降解细胞外基质（extracellular matrix, ECM），为肿瘤细胞侵入神经结构提供物理基础。上述细胞互作由缺氧及Warburg效应导致的乳酸蓄积及NGF/TrkA等神经营养通路上调所驱动。
   2.3 PNI与免疫抑制的共享分子通路
   PNI与免疫抑制通过双向分子通讯形成神经免疫反馈环路，神经、基质细胞及肿瘤细胞释放的信号既促进肿瘤细胞向神经结构迁移，又抑制有效的抗肿瘤免疫应答，增强肿瘤侵袭性并在受侵神经周围构建免疫抑制微环境。共享信号通路包括CXCL12/CXCR4轴，其中基质及神经分泌的CXCL12将肿瘤细胞募集至神经，同时限制T细胞向肿瘤内浸润。TGF-β在PNI中增强肿瘤细胞侵袭性及上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）进程，同时抑制T细胞及自然杀伤（natural killer, NK）细胞的细胞毒性功能，促进Tregs活化及巨噬细胞向M2型极化。NGF通过TrkA及TrkB受体介导肿瘤与神经间的趋化作用，同时调控神经源性炎症及T细胞应答。此外，乙酰胆碱、去甲肾上腺素、TGF-β、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等神经递质及细胞因子，连同PD-L1/PD-1等检查点通路，共同降低细胞毒性T细胞及NK细胞活性，促进Tregs、M2型巨噬细胞及MDSCs等免疫抑制亚群的聚集，使神经不仅成为肿瘤物理扩张的通道，更构成免疫逃逸的“屏障”。
   2.4 神经周围侵犯作为一种“类神经退行性”过程
   新兴证据表明，PNI中的受侵神经呈现类似神经退行性疾病的病理改变。小鼠模型研究显示，PNI应被重新定义为一种主动性类神经退行性过程而非被动扩张路径。受侵神经表现出神经炎症、线粒体功能障碍及细胞代谢紊乱等经典神经退行性疾病特征，RNA测序转录组分析进一步揭示PNI与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病及肌萎缩侧索硬化症的转录谱高度相似，且差异表达基因包含Trem2、Ch25h、Reln及Nos1等与神经变性密切相关的分子。细胞及分子层面，该过程以神经结构紊乱、线粒体功能障碍及神经炎症为特征：肿瘤细胞浸润及机械压迫破坏神经架构，导致髓鞘分离、变薄，髓鞘相关基因Mag及Mbp表达下调，伴随CD4⁺及CD8⁺T细胞、F4/80⁺巨噬细胞及神经内CD68⁺吞噬细胞浸润，与轴突标记物NF200及髓鞘标记物MPZ共定位，提示存在类似沃勒变性的损伤轴突及髓鞘清除过程；同时异常线粒体蓄积及氧化磷酸化、ATP生成相关基因失调导致线粒体功能障碍及代谢紊乱。尽管PNI诱导GAP43及巢蛋白等神经修复与可塑性标记物上调，但肿瘤微环境迫使神经处于持续异常重塑状态，正常修复机制失效，陷入适应不良再生状态。功能上，上述退行性改变导致机械感受传入纤维显著减少及传导速度改变，临床表现为难治性神经病理性疼痛、感觉异常及运动缺陷，在头颈部癌及胰腺癌中尤为突出。这种自我延续的前馈循环——肿瘤细胞浸润及神经压迫诱导氧化应激与炎性细胞因子释放，加剧超出机体修复能力的神经损伤——为药物重定位及神经保护策略开发提供了新方向。
3. 3.
   神经周围侵犯与癌性疼痛
   3.1 PNI中的结构性神经损伤与脱髓鞘
   PNI中神经损伤由肿瘤细胞直接机械压迫及神经炎、病理性神经可塑性等微环境间接机制共同介导。结构损伤及肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME）中的致痛介质激活初级传入神经元上的疼痛受体，增强痛觉向脊髓的传递。PNI中可见有髓及无髓纤维变性，表现为神经纤维密度降低、脱髓鞘及Remak束增大。在口腔鳞状细胞癌细胞坐骨神经注射模型中，已证实脱髓鞘、轴突紊乱、自发性疼痛及机械性痛觉过敏的存在。肿瘤诱导的感觉神经损伤伴随激活转录因子3（activating transcription factor 3, ATF-3）上调、背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）卫星细胞肥大及脊髓背角小胶质细胞活化。随着PNI进展，适应不良可塑性引发交感神经纤维丢失、神经肥大及神经炎症。
   3.2 PNI相关疼痛的离子通道重塑
   肿瘤-神经互作过程中，受损感觉神经元中电压门控钠通道（voltage-gated sodium channels, Nav）表达上调，降低激活阈值，促进异常放电并放大感觉信号向脊髓的传递，推动急性疼痛向持续性神经病理性疼痛转变。此外，肿瘤微环境中NGF激活TrkA受体直接介导Nav1.8及Nav1.9表达升高，这两种通道在伤害性神经元中优势表达，是慢性疼痛发生与维持的关键介质。瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP）通道包括TRPV1（香草酸亚型1）及TRPA1（锚蛋白亚型1），是外周神经系统中环境刺激转化为伤害性信号的初始转导器。肿瘤浸润DRG中TRPV1显著上调，与向肿瘤细胞延伸的神经突增多及痛觉感知增强相关；TRPA1则被TME内的氧化应激持续敏化，TRPV1高表达与更高临床疼痛评分及肿瘤定向神经突延伸直接相关。这类通道重塑促进致痛神经肽的外周释放，形成对传统镇痛药常不敏感的持续性外周敏化状态。
   3.3 NGF、GDNF、NPY、P物质及CGRP在伤害感受器敏化与肿瘤神经支配中的作用
   神经周围微环境中的神经营养及神经肽环境是肿瘤扩张与伤害感受器敏化的双向催化剂。NGF结合感觉神经元及肿瘤细胞上的高亲和力原肌球蛋白受体激酶A（tropomyosin receptor kinase A, TrkA）及p75神经营养因子受体（p75 neurotrophin receptor, NGFR/p75^NTR），一方面促进轴突发芽，驱动伤害性纤维向TME内生长，增加局部神经密度并敏化伤害感受器，其中TrkA激活主要介导热痛觉过敏，p75^NTR介导机械性异常疼痛；另一方面通过Warburg效应等途径促进肿瘤细胞增殖、侵袭及代谢重编程，与PNI严重程度正相关。GDNF通过激活RET受体复合物补充NGF的作用，驱动神经突向肿瘤生长并维持支持性施万细胞功能，进一步增强肿瘤神经支配及进展。感觉神经元、肿瘤相关胶质细胞释放的神经肽包括神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）、P物质（substance P, SP）及降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP），通过作用于伤害性神经元上的G蛋白偶联受体诱导去极化，降低动作电位阈值，驱动持续性疼痛信号传递。SP激活神经激肽1（neurokinin-1, NK1）受体，促进兴奋性信号传递及局部神经源性炎症；CGRP放大炎症反应并增加血管通透性，促进分泌神经营养因子的免疫细胞募集，同时通过耗竭CD8⁺T细胞、减少NK细胞招募及细胞毒性发挥强效免疫调节作用；NPY通过Y1及Y2受体调控伤害性神经元的兴奋性及抑制性信号，参与慢性疼痛状态的维持。上述分子形成前馈环路：神经支配增加通过PNI促进肿瘤进展及转移，同时增强持续性疼痛传递，为NGF、RET及神经肽受体等靶点的临床转化提供了临床前依据。
   3.4 急性疼痛向慢性神经病理性疼痛的转变
   肿瘤患者中急性疼痛向慢性神经病理性疼痛的转变是反映永久性周围神经损伤、病理性神经可塑性及进行性中枢敏化的动态过程。组织炎症、肿瘤扩张及手术创伤通常与急性肿瘤疼痛相关，而持续性伤害感受器刺激诱导神经系统发生持久结构与功能改变时则发展为慢性疼痛。重塑离子通道产生的异位放电驱动脊髓及前扣带回皮层、丘脑等高阶皮层结构的功 flow

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3.5 神经周围侵犯中疼痛异质性的决定因素

PNI在临床中呈现显著差异：在某些恶性肿瘤中是致残性神经病理性疼痛的主要来源，而在另一些肿瘤中则呈“静默”状态，主要作为肿瘤扩张通道而不伴早期感觉症状。疼痛占主导型的PNI多见于胰腺癌及头颈部癌，几乎必然伴随严重感觉功能障碍。PDAC中PNI是标志性特征，常累及腹腔神经丛，约80%患者出现剧烈腹痛及背痛，源于胰腺神经炎、显著神经肥大及神经密度增加的“胰腺癌相关神经重塑”（PDA-associated neural remodelling, PANR）。头颈部癌PNI因颌面部感觉神经分布密集，表现为顽固性面部疼痛、烧灼感或麻木，三叉神经（CN V）及面神经（CN VII）受侵可致持续性疼痛及进行性麻痹。相比之下，前列腺癌及结直肠癌中PNI多为“静默”型，即使组织学检出率高，早期疼痛症状仍少见。前列腺癌PNI主要为前列腺外侵犯的机制，仅在晚期侵及腰骶神经丛时出现疼痛；结直肠癌尽管结肠神经分布丰富，但PNI常与早期疼痛关联度较低。疼痛感知差异主要由四类微环境因素驱动：神经支配类型及密度、肿瘤生物亲和性及神经营养因子水平、局部TME与神经可塑性程度、疼痛信号抑制机制。疼痛型PNI发生于伤害性感觉纤维占优的区域，而前列腺癌PNI更多涉及交感/副交感自主神经纤维，这些纤维虽可通过去甲肾上腺素等递质促进肿瘤生长，但不直接传递痛觉信号。PDAC细胞高表达NGF、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）等，形成强趋化梯度并诱导病理性轴突发芽；结直肠癌中此类因子及受体表达显著偏低，导致肿瘤细胞与神经元生物学亲和力不足。疼痛型PNI伴随活跃的神经网络重塑及神经内膜炎症，而结直肠癌及早期前列腺癌PNI缺乏此类显著的可塑性改变，使肿瘤得以“劫持”神经作为通道而不触发强烈炎症性疼痛反应。部分肿瘤还可通过TME细胞分泌CXCL12、IL-6等因子在早期抑制痛觉信号，延迟临床表现的出现。

1. 4.
   神经周围侵犯与免疫抑制性肿瘤微环境
   4.1 受侵神经周围的免疫细胞组成
   PNI微环境中，Tregs在免疫抑制中发挥关键作用，由TGF-β、IL-10等诱导初始CD4⁺T细胞分化而来，分泌IL-10、TGF-β及IL-35，抑制CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）及NK细胞增殖与杀伤功能，并通过胞外核苷酸酶CD39、CD73生成腺苷抑制细胞代谢，阻碍树突状细胞（dendritic cells, DCs）成熟及抗原呈递，削弱神经周围间隙的免疫监视。M2型TAMs在缺氧及高乳酸环境下分泌IL-6、TNF、CCL5及CCL1，促进血管生成及免疫抑制，并通过PD-L1表达阻断T细胞活化。MDSCs作为异质性未成熟髓系细胞群，通过抑制CD8⁺T细胞等效应淋巴细胞功能，促进免疫抑制性炎症反应，其募集受胆碱能神经通讯调控，参与肿瘤细胞沿神经迁移的进程。肥大细胞在肿瘤及基质细胞介质招募下活化脱颗粒，释放细胞因子及蛋白酶，重塑神经鞘外ECM，促进肿瘤细胞沿神经迁移，同时通过促血管生成及血管渗漏作用构建促瘤微环境。

4.2 神经免疫信号通路

PDAC伴PNI组织中乙酰胆碱浓度显著升高，通过HDAC-1依赖方式表观抑制肿瘤细胞CCL5表达，并激活烟碱型受体，减少CD8⁺淋巴细胞招募，抑制IFN-γ生成，驱动Th1向Th2表型转换，降低Th1/Th2比值。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）促使T细胞应答由Th1向Th2偏移，降低IFN-γ等促炎细胞因子生成，削弱细胞毒性效应功能，诱导肿瘤微环境免疫耐受。交感神经系统持续激活导致血浆及肿瘤内去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）水平升高，慢性肾上腺素能信号通过扩增免疫抑制细胞群并抑制CD8⁺淋巴细胞效应表型，显著削弱免疫细胞清除肿瘤的能力；β2-肾上腺素受体激活PI3K/Akt通路可重编程库普弗细胞，增加CXCL12生成，促进结直肠癌肝转移。β受体阻滞剂可逆转上述效应，凸显β-肾上腺素能信号在免疫抑制微环境构建中的关键作用。

4.3 PNI、冷肿瘤微环境与免疫治疗耐药

PDAC中PNI与免疫学“冷”肿瘤微环境相关，组织学表现为淋巴细胞浸润缺失，中性粒细胞样MDSCs尤其是CD13^hi亚群富集，通过精氨酸酶-1途径抑制T细胞增殖。皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）中PNI及ATF3等神经损伤标记物高表达与抗PD-1治疗耐药相关；黑色素瘤及胃癌中也观察到类似现象，PNI/癌性神经损伤特征富集于免疫治疗无响应者的肿瘤组织。尽管黑色素瘤总体呈免疫“热”表型，但特定亚型可因PNI诱导免疫排斥表型而产生获得性耐药。

4.4 局部PNI的潜在系统性免疫学后果

头颈部癌PNI构建的神经免疫微环境中，腺苷通路（CD39/CD73–A2A）活性增强，伤害性纤维释放CGRP直接及间接抑制CD8⁺T细胞及Th1型免疫应答；胶质及肿瘤细胞分泌IL-1α、中期因子及TNF家族细胞因子，促进髓系细胞向抑制表型极化。研究表明，腺苷通路持续激活及CD73高表达与全身抗PD-1免疫治疗响应不佳相关，提示局部沿神经的神经免疫调控可扩展为系统性免疫异常。

1. 5.
   跨器官的PNI-疼痛-免疫抑制三元关系
   PNI的局部效应包括神经炎症及类神经退行性重塑，促进神经免疫信号生成及局部免疫抑制，进而引发系统性免疫异常，包括抗肿瘤免疫应答不足及免疫治疗耐药，最终导致不良预后及神经病理性疼痛等临床后果。不同恶性肿瘤的PNI相关神经病理性疼痛均涉及痛觉过敏及触诱发痛，HNSCC中可表现为功能诱发性疼痛。各肿瘤TME共享TAMs、CAFs及施万细胞等核心组分，但PDAC以极度致密促纤维增生基质为特征，HNSCC则伴腺苷能信号上调。当前多个免疫治疗靶点及相关药物正处于评估阶段，这些特征及潜在靶点已在跨肿瘤比较中系统归纳。
2. 6.
   临床与治疗启示
   6.1 PNI作为独立预后因素
   现行AJCC/UICC分期中，PNI通常不影响T、N、M分类，但仍是独立预后指标。例外情况包括皮肤鳞状细胞癌（cSCC），AJCC第8版规定神经侵犯≥0.1mm或深达真皮深层即为T3期；阴茎癌中PNI是区分T1a（阴性）与T1b（阳性）的标准之一，并与腹股沟淋巴结转移及肿瘤特异性死亡风险升高相关。HNSCC、食管癌、结直肠癌、PDAC、前列腺癌及乳腺癌中，PNI均与总生存期及无病生存期缩短、复发及远处转移风险升高密切相关，且在部分亚组中预测价值优于传统病理指标。

6.2 PNI的诊断影像学

影像学可见PNI称为PNTS，MRI为主要检测工具，典型征象包括神经增粗伴信号强度近似原发灶、异常对比强化及神经周围脂肪平面消失，HNSCC中还可伴神经孔扩大。微小神经及自主神经受累常需结合CT评估血管周围脂肪信号变化。FDG PET在晚期或治疗后评估中可显示沿神经走行的线样示踪剂摄取。HNSCC中影像学发现PNTS为辅助放疗指征，广泛镜下PNI及侵袭性唾液腺癌亦推荐术后放疗。

6.3 PNI相关疼痛的诊断与管理

PNI相关疼痛程度常重于非神经侵犯肿瘤，严重影响生活质量及睡眠。HNSCC中可表现为机械性触诱发痛及功能诱发性疼痛，术前疼痛强度高可预测PNI存在及疾病进展。治疗以手术切除为基础，不可切除或复发者需联合药物及介入手段。常用药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、SNRIs，触诱发痛者可局部应用利多卡因，必要时联合阿片类药物。难治性病例可采用放射治疗（如PDAC中缓解疼痛及减少镇痛药用量）、高强度聚焦超声（HIFU）、神经松解术及超声引导下神经丛阻滞等介入技术。

6.4 PNI阳性肿瘤的治疗前景

6.4.1 靶向神经-肿瘤串话的策略

免疫检查点抑制剂在PNI阳性肿瘤中疗效有限，耐药机制与PNI相关慢性炎症有关，阻断IL-6受体、ATF3或IFNAR1可恢复抗PD-1疗效。HDAC1抑制可改善PDAC中CD8⁺T细胞招募，CXCR4拮抗剂联合化疗及抗PD-1治疗延长转移性PDAC中位总生存期。TGF-β抑制剂、L1CAM粘附分子阻断及抗TrkA/抗NGF疗法在动物模型中显示出抑制PNI及肿瘤侵袭的潜力。

6.4.2 神经周围免疫微环境调控

靶向CAFs策略包括维生素D受体激动剂或全反式维甲酸诱导其静息，CAR-T细胞或BCL-2抑制剂耗竭CAFs，临床前研究显示可减少PDAC间质纤维化并增强T细胞浸润。TAMs调控策略包括CSF1R抑制剂耗竭细胞或阻断CD47/SIRPα轴促M2向M1表型转化，CD40激动剂活化抗肿瘤TAMs，均在临床前及临床试验中显示免疫抑制逆转效果。

6.4.3 疼痛管理与免疫治疗整合

阻断NGF/TrkA轴在前列腺癌、乳腺癌、肉瘤及PDAC模型中均可减轻PNI相关疼痛，MEK/ERK轴抑制可消除PNI诱导的机械性触诱发痛。cSCC中抗PD-1治疗虽整体有效率受限，但部分病例显示局部完全缓解及神经病理性疼痛显著减轻，提示联合策略的临床潜力。

1. 7.
   结论与未来方向
   PNI不仅促进肿瘤细胞播散，还诱发持续性神经损伤、病理性神经炎症及离子通道重塑，最终导致慢性神经病理性疼痛。其微环境伴随Tregs、M2-TAMs及MDSCs富集，并通过乙酰胆碱、去甲肾上腺素及NGF等神经免疫信号介导免疫抑制，促进肿瘤进展及免疫治疗耐药。PNI-疼痛-免疫抑制三元关系在胰腺癌及HNSCC中尤为显著，但仍属假说阶段，需更多实验与临床研究验证。未来应深入解析神经周围微环境生物学机制，标准化PNI检测手段，探索克服局部免疫抑制的新策略，以期改善患者预后并缓解癌性疼痛。

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