《Applied Sciences》：Presynaptic Functions of α-Synuclein: Regulating Synaptic Vesicle Dynamics and Neurotransmission with Insights into β- and γ-Synucleins (A Narrative Review)
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突触核蛋白家族（synuclein family）由α-、β-和γ-突触核蛋白（α-, β-, and γ-synucleins）组成，这些蛋白质是高度保守的、内在无序的蛋白质（intrinsically disordered proteins），共享显著的结
突触核蛋白家族（synuclein family）由α-、β-和γ-突触核蛋白（α-, β-, and γ-synucleins）组成，这些蛋白质是高度保守的、内在无序的蛋白质（intrinsically disordered proteins），共享显著的结构同源性，并在膜相互作用、囊泡运输、脂质稳态和细胞信号传导中表现出多功能作用。突触核蛋白（synucleins）富集于突触前末梢（presynaptic terminals），通过促进囊泡聚集、运输以及释放囊泡的可利用性，调节突触囊泡动力学（synaptic vesicle dynamics）和神经传递（neurotransmission）。突触核蛋白的异常表达、错误折叠和聚集与多种人类疾病相关，特别是神经退行性疾病和某些癌症，凸显了其生物学和临床相关性。本综述的主要目的是提供关于突触核蛋白生理性突触前功能的当前知识的集中概述。通过专注于突触核蛋白生物学中这一相对未被充分探索的方面，研究人员试图强调它们在突触传递和突触前调节中的作用，从而补充大量致力于其病理意义的文献。在此，研究人员总结了关于α-、β-和γ-突触核蛋白对突触囊泡组织、运输和神经递质释放贡献的最新发现，并讨论了它们在维持突触前稳态（presynaptic homeostasis）中新出现的作用。此外，研究人员考虑了这些生理功能的破坏如何导致突触功能障碍和疾病的发展。
1. 引言
突触核蛋白家族（synuclein family）包含三种小的可溶性神经元蛋白：α-突触核蛋白（α-synuclein）、β-突触核蛋白（β-synuclein）和γ-突触核蛋白（γ-synuclein），分别由SNCA、SNCB和SNCG基因编码。这些蛋白质共享显著的序列同源性，在神经系统中高度表达，并在神经元生理中发挥重叠和独特的作用。结构上，突触核蛋白是内在无序的蛋白质（intrinsically disordered proteins），能够根据翻译后修饰、蛋白质-蛋白质相互作用以及与脂质膜的结合而采用多种构象。α-突触核蛋白的研究重点主要集中在其与神经退行性疾病的强关联上。错误折叠、聚集和纤维化的α-突触核蛋白是大细胞内包涵体的主要成分，这些包涵体是帕金森病（Parkinson’s disease）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies）、多系统萎缩（multiple system atrophy）及其他某些神经疾病的组织病理学标志。α-突触核蛋白聚集的最终产物以及该过程中高毒性的中间产物不仅是病理过程的副产品，还通过突触损伤、线粒体应激和毒性蛋白种类的传播积极参与神经元功能障碍。尽管不如α-突触核蛋白显著，但家族中其他两个成员的功能异常也与神经退行性疾病相关。然而，突触核蛋白本质上并非病理蛋白。在生理条件下，它们有助于维持突触效率，特别是在多巴胺能神经元中，它们调节囊泡循环、神经递质释放概率和多巴胺稳态。在突触核蛋白中，α-突触核蛋白是研究最充分的突触前蛋白，也是与突触囊泡生物学最密切相关的家族成员。在生理条件下，α-突触核蛋白以膜结合的α-螺旋多聚体与大致无结构的胞质单体之间的动态平衡存在。在其膜结合状态下，α-突触核蛋白与突触囊泡相互作用，参与突触前功能的调节。尽管该领域取得了显著进展，但其精确的分子作用仍不完全清楚，并且根据实验背景，已报道了其对神经递质释放的促进和抑制效应。相反，SNCA突变、基因复制、改变的翻译后修饰和异常蛋白质积累与囊泡运输受损、膜稳态破坏和进行性突触功能障碍相关。越来越多的证据表明，突触囊泡动力学异常是帕金森病中明显的多巴胺能神经元丢失之前的早期致病事件。重要的是，这些机制不仅与帕金森病相关，也与其他突触核蛋白病（包括路易体痴呆和多系统萎缩）相关。因此，α-突触核蛋白不仅被作为疾病的机制驱动因素，还被作为生物标志物和治疗靶点进行研究。这些机制发现在患者队列的临床研究中得到支持：脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）的研究显示，帕金森病患者中α-突触核蛋白原纤维和具有播种能力的α-突触核蛋白寡聚体水平升高。尽管由于与对照人群的重叠，诊断区分仍然有限，但CSF α-突触核蛋白寡聚体水平与疾病严重程度相关，表明除了作为突触核蛋白病理生物标志物之外，还具有潜在的预后价值。尽管对突触核蛋白病理意义进行了广泛研究，但它们在突触囊泡动力学和神经传递中的生理功能在文献中仍然相对缺乏整合。因此，本综述旨在总结关于α-、β-和γ-突触核蛋白在突触囊泡循环和神经传递中作用的最新知识，特别强调它们在突触前末梢的生理功能。研究人员进一步讨论了突触核蛋白家族成员表现出重叠或不同活动的程度，并考虑了这些生理功能的破坏如何促进突触核蛋白病的发展。
2. 突触核蛋白介导的突触囊泡池组织
α-突触核蛋白对高度弯曲的脂质膜（如突触囊泡中的膜）表现出强亲和力。早期的生化和生物物理研究确立了α-突触核蛋白选择性地结合酸性磷脂，并在膜结合时采用α-螺旋构象。这种相互作用由其N端两亲性区域介导，并对膜曲率和脂质组成敏感。研究还表明，α-突触核蛋白可以调节双层结构和稳定性，强化了其作为膜修饰蛋白的作用。膜结合后，α-突触核蛋白经历从无序到螺旋的转变，促进其与富含负电荷磷脂的高度弯曲膜结合。带正电的N端区域与阴离子磷脂之间的静电相互作用，以及疏水插入脂质双层，稳定了膜结合。这种对高度弯曲膜的偏好与突触囊泡特别相关，其脂质组成和几何形状为α-突触核蛋白的招募提供了理想环境。重要的是，膜结合的α-突触核蛋白表现出协同结合行为，并能在囊泡表面自组装成超分子结构，表明其生理作用超越了简单的膜结合，延伸至突触前末梢内囊泡池的组织。最近的结构和细胞研究证实，这种曲率敏感性使α-突触核蛋白能够选择性地与小囊泡结合并调节其在突触前末梢内的空间组织。在功能上，α-突触核蛋白促进囊泡聚集，这有助于通过将囊泡维持在活性区附近来促进有效的神经递质释放。此外，与突触囊泡的相互作用可以影响α-突触核蛋白的缩合状态，可能在病理条件下促进不可逆的聚集。突触核蛋白家族的其他两个成员也能够结合突触囊泡并调节α-突触核蛋白的结合。突触核蛋白在维持不同囊泡池之间的平衡中发挥重要作用，特别是储备池（reserve pool）和可释放池（readily releasable pool）。早期的遗传、生化和生理研究表明，α-突触核蛋白的缺失导致多巴胺能神经传递和突触前功能的损伤。互补的工作表明，α-突触核蛋白在某些条件下调节突触囊泡池的大小并增强神经递质释放。最近使用遗传模型的实验研究进一步证明，α-突触核蛋白或所有三种突触核蛋白的缺失影响囊泡池的组织和动力学。突触核蛋白的缺失导致突触囊泡与活性区的锚定增加，同时囊泡之间短连接介导的相互连接减少。这些超微结构改变伴随着α/β/γ三敲除神经元中蛋白质磷酸化的特定变化。相反，α-突触核蛋白表达的增加可以增强囊泡动员，但也可能破坏正常的突触稳态。总之，这些发现表明α-突触核蛋白作为突触前末梢结构和囊泡可用性的精细调节因子，确保在不同生理条件下适当的神经递质释放。
3. 突触核蛋白在囊泡对接和启动中的作用
来自几种实验模型的证据表明，α-突触核蛋白不仅参与囊泡聚集，还参与囊泡对接、启动、融合和回收过程，从而有助于维持突触效率。α-突触核蛋白的功能多样性与其内在无序结构密切相关。α-、β-和γ-突触核蛋白的比较分析表明，所有家族成员都表现出广泛的内在无序，这是一个进化上保守的特征，能够实现与多种蛋白质和脂质伴侣的动态相互作用。值得注意的是，α-突触核蛋白的相互作用组富集了参与神经传递和突触囊泡循环的蛋白质，表明结构灵活性对其作为突触前组织者的作用至关重要。生理浓度的α-突触核蛋白已被证明支持有效的突触传递，而升高的α-突触核蛋白水平损害突触囊泡循环并降低神经递质释放效率。大量证据支持α-突触核蛋白通过调节SNARE复合体（SNARE-complex）组装参与胞吐作用的调节。α-突触核蛋白与突触泡蛋白-2/VAMP2（synaptobrevin-2/VAMP2）相互作用，促进囊泡对接和融合所需的功能性SNARE复合体形成。这种分子伴侣样活性被认为有助于神经递质释放的效率和保真度。最近的蛋白质组学和遗传学研究表明，α-突触核蛋白与突触前释放机制之间存在密切关系。体内邻近蛋白质组学结合CRISPR筛选确定了STXBP1（Munc18-1），一个SNARE组装的关键调节因子，作为多巴胺能神经元中α-突触核蛋白毒性的潜在修饰因子。这些初步发现进一步表明，减少的STXBP1表达可能增强神经元对α-突触核蛋白的脆弱性，表明SNARE依赖性囊泡融合的扰动导致突触功能障碍直至神经退行性变。最近的工作已将内吞功能障碍确定为几个突触核蛋白病模型的核心特征。Vidyadhara等人证明，GBA突变（PD和DLB的最强遗传风险因素）诱导参与突触囊泡内吞和突触组装的基因的转录下调。重要的是，这些内吞异常与认知障碍相关，并且即使在没有广泛的α-突触核蛋白病理的情况下也会发生，表明囊泡回收的破坏可以代表突触功能障碍的独立驱动因素。同样，对神经退行性疾病中突触前病理的综合分析越来越将内吞失败列为最早可检测的异常之一。关注突触囊泡运输的综述强调，在PD和阿尔茨海默病中，囊泡回收、回收和储备池维持的扰动发生在明显的神经退行性变之前。这些发现支持一个模型，其中突触功能障碍源于整个囊泡循环的累积缺陷，而不是孤立的胞吐作用扰动。α-突触核蛋白的生理活动受到翻译后修饰的强烈影响。其中，丝氨酸129（serine 129, pS129）的磷酸化特别重要，因为它是路易体和路易神经元中发现的主要病理物种。最近的结构分析表明，pS129稳定了更紧凑的α-突触核蛋白构象，可能改变蛋白质-蛋白质和蛋白质-膜相互作用。功能研究表明，与野生型蛋白质相比，pS129表现出更高的膜亲和力、增强的寡聚化和更大的囊泡聚集能力。然而，这些明显的功能增益最终导致突触生理受损。过量的pS129引起活性依赖性的囊泡运输缺陷，包括囊泡去聚集，以及最近内吞的囊泡从突触释放位点异常重新分布。因此，磷酸化似乎将α-突触核蛋白从生理性的囊泡池组织者转变为病理性的突触囊泡动力学破坏者。最近的研究进一步表明，α-突触核蛋白在脂质生物学和金属稳态的交叉点发挥作用。铜离子与含有磷脂酰丝氨酸的膜和α-突触核蛋白相互作用，影响膜结合和囊泡结合。突触囊泡可能参与铜的缓冲和运输，而铜本身可能调节α-突触核蛋白介导的囊泡对接和融合。在病理条件下，寡聚α-突触核蛋白可以直接损伤膜。单囊泡追踪实验揭示，α-突触核蛋白寡聚体通过一个多步骤过程（包括膜招募、部分插入和孔成熟）形成动态膜孔。这种成孔活性可能破坏囊泡完整性，改变离子稳态，并加剧突触功能障碍，独立于纤维聚集。越来越多的证据支持突触前功能障碍是PD中最早的致病事件之一。多巴胺能神经元由于其广泛的轴突分支、高能量需求和对严格调节的囊泡循环的依赖，似乎特别脆弱。多巴胺释放、囊泡回收和突触前运输的缺陷在疾病的早期阶段出现，通常在可测量的神经元丢失之前数年。携带SNCA三倍体的人诱导多能干细胞衍生的皮质神经元在缺乏明显的神经退行性变的情况下表现出受损的突触囊泡循环，直接将升高的α-突触核蛋白表达与突触前功能障碍联系起来。同样，跨多个PD模型的蛋白质组学分析揭示了在神经元死亡之前，突触蛋白和囊泡运输途径的趋同改变。总之，这些发现支持一个范式，其中α-突触核蛋白介导的突触囊泡循环调节的破坏启动了一系列突触失败，最终导致神经退行性变。重要的是，与α-突触核蛋白相关的许多突触异常发生在神经元死亡之前很久，强调了突触前末梢是疾病起始的关键位点。未来的研究应集中于定义控制α-突触核蛋白从生理状态向病理状态转变的分子决定因素，并确定能够在不破坏基本突触功能的情况下恢复正常囊泡动力学的治疗策略。这些方法可能为帕金森病和相关突触核蛋白病的最早阶段提供疾病修饰的机会。
4. 突触核蛋白在神经递质释放和囊泡回收中的参与
囊泡对接和启动之后，钙依赖性膜融合、内吞和突触囊泡回收确保持续的神经传递。突触核蛋白家族成员——α-、β-和γ-突触核蛋白——在突触前末梢高度富集，并已成为这些过程的重要调节因子。尽管α-突触核蛋白因其在帕金森病（PD）和其他突触核蛋白病中的病理聚集而最为人所知，但越来越多的证据表明，突触核蛋白是突触前机制的整体组成部分，在生理条件下调节神经递质释放。累积的证据表明，突触核蛋白活性的功能后果在不同神经元群体之间存在显著差异。特别是，多巴胺能神经元似乎比许多谷氨酸能突触更依赖于突触核蛋白依赖性调节。相反，突触核蛋白表达、聚集或翻译后修饰的改变可以深刻破坏神经传递，并导致神经元退化之前的早期突触功能障碍。α-突触核蛋白在神经传递中的重要性进一步通过研究表明，α-突触核蛋白功能的丧失导致突触囊泡生物学中可测量的缺陷。α-突触核蛋白敲除小鼠的系统性囊泡组学分析揭示了囊泡组成、超微结构和脂质组织的显著改变，表明α-突触核蛋白是维持正常突触前功能和神经递质释放效率所必需的。结构研究表明，蛋白质N端和C端区域之间的相互作用产生静电特性，促进膜结合和囊泡结合。实验证据支持α-突触核蛋白在稳定有效胞吐作用所需的蛋白质相互作用中的分子伴侣样作用。这种相互作用增强囊泡在突触前膜上的对接和融合能力，并且该过程依赖于膜脂质组成。结构和功能研究进一步表明，α-突触核蛋白促进SNARE蛋白聚集，从而优化神经递质释放，而不直接启动膜融合。突触核蛋白通过调节融合孔动力学和囊泡可用性来影响突触囊泡释放概率。增加的α-突触核蛋白表达加速单个胞吐事件的动力学，增强货物释放并减少与“捕获-释放”事件相关的融合孔关闭，同时也改变短期突触可塑性。这些发现表明，突触核蛋白以剂量依赖性方式调节胞吐融合孔扩张。相反，突触核蛋白的缺失导致突触传递中微妙但可测量的损伤，表明其调节而非必需的作用。重要的是，突触核蛋白的作用是活性依赖性的。在持续或高频刺激期间，α-突触核蛋白被证明通过调节囊泡周转和防止耗竭来帮助维持突触性能，但低频刺激导致释放抑制。这些发现支持突触核蛋白在生理需求条件下稳定神经传递的概念。突触核蛋白的功能作用因神经元亚型而异。最强的证据来自多巴胺能神经元，其中α-突触核蛋白调节多巴胺囊泡运输、释放动力学和突触可塑性。Choi等人证明，α-突触核蛋白的表达是黑质内正常体树突状多巴胺释放所必需的，并且这种作用是通过调节L型钙通道（L-type calcium channels, LTCCs）介导的。α-突触核蛋白的缺失导致多巴胺释放受损、尖峰频率适应降低、活性依赖性基因诱导减少以及突触可塑性缺陷。这些发现表明，α-突触核蛋白不仅有助于囊泡胞吐作用，还影响更广泛的活性依赖性信号机制，这些机制影响神经元适应和回路功能。这些系统中α-突触核蛋白的失调与多巴胺处理受损和突触脆弱性增加密切相关。然而，虽然所有三种突触核蛋白家族成员的完全缺失显著减少了总脑样本中的SNARE复合体组装，但在三敲除小鼠的纹状体样本中未观察到这种效应。此外，这些小鼠纹状体多巴胺能突触的结构组织与野生型小鼠没有差异，而CA3海马突触则观察到显著差异。这表明不同类型的突触对功能性突触核蛋白的需求不同。α-突触核蛋白对多巴胺神经传递的影响超出了胞吐机制。使用α-突触核蛋白转基因模型的研究表明，区域神经递质代谢和多巴胺稳态发生显著改变，特别是在基底神经节回路内。此外，减少α-突触核蛋白积累的治疗干预可恢复多巴胺水平并改善运动表现，支持α-突触核蛋白稳态与多巴胺能神经传递之间的密切关系。钙内流是神经递质释放的主要触发因素，越来越多的证据表明α-突触核蛋白直接影响钙依赖性胞吐作用。生理性α-突触核蛋白有助于钙进入和囊泡融合之间的正常耦合，而病理形式的蛋白质可以深刻改变这种关系。Tomagra等人证明，细胞外α-突触核蛋白寡聚体选择性增强黑质多巴胺能神经元中的Cav2.2（N型）钙电流。增加的钙内流与去极化诱发的多巴胺释放增强和量子胞吐事件频率增加相关。尽管促进了多巴胺释放，但α-突触核蛋白寡聚体同时减少了自发神经元放电，导致细胞外多巴胺积累和细胞内钙超载。这些发现说明了病理α-突触核蛋白物种如何最初产生神经递质释放的表观增益，同时启动促进神经元脆弱性和退化的机制。钙依赖性胞吐作用之后，有效的神经传递需要快速的内吞和突触囊泡回收。α-突触核蛋白重塑脂质膜的能力，如早期膜相互作用研究所证明的，支持其在神经递质释放后内吞和囊泡再形成中的作用。最近的证据表明，α-突触核蛋白与内吞机制的组分相互作用，促进有效的囊泡检索并维持突触保真度。光学成像、电子显微镜和切片电生理学的组合证明，突触核蛋白在维持突触囊泡内吞的快速动力学中发挥重要作用。在突触核蛋白敲除小鼠的神经元中观察到的显著减慢的内吞可以通过α-、β-或γ-突触核蛋白的单独表达来挽救，表明所有三个家族成员都参与调节突触囊泡回收过程的内吞分支的早期阶段。突触核蛋白功能的破坏可以损害囊泡回收，导致突触功能障碍和神经传递效率降低。除了在维持突触囊泡池空间组织中的拟议作用外，突触核蛋白还影响突触囊泡循环的后续阶段，包括囊泡对接、启动、融合和膜回收。来自非神经元分泌系统的证据进一步支持α-突触核蛋白在调节膜融合晚期阶段中的作用。在人类精子中，α-突触核蛋白增强了顶体反应期间的融合孔扩张，表明调节膜融合动力学可能是该蛋白质的一个保守特性。尽管大多数研究集中在α-突触核蛋白上，但β-和γ-突触核蛋白也对突触前功能有贡献。敲除小鼠的功能分析表明，单个家族成员在神经回路中具有重叠和非冗余的作用。特别是，γ-突触核蛋白缺失产生运动和行为异常，这些在单独删除α-或β-突触核蛋白后未观察到，表明存在专门的生理功能。这些发现支持神经递质释放是由所有突触核蛋白家族成员的协调作用而非仅α-突触核蛋白调节的观点。α-突触核蛋白的生理作用与其病理形式的作用形成鲜明对比。错误折叠、寡聚和聚集的α-突触核蛋白物种破坏神经传递的多个阶段。越来越多的证据表明，突触功能障碍在PD和相关突触核蛋白病中早期出现，通常先于明显的神经元丢失。超微结构、蛋白质组学和脂质组学分析揭示了囊泡酸化、膜脂质组成和释放位点结构的异常，共同导致突触前效率降低。这些观察结果支持α-突触核蛋白介导的突触功能障碍是PD发病机制中的起始事件而非神经退行性变的次要后果的概念。α-突触核蛋白的病理积累也干扰生理回收机制。使用预形成纤维传播模型，Dimitrov等人证明，内源性α-突触核蛋白的突触前积累显著延长了囊泡内吞。机制上，α-突触核蛋白积累促进微管过度组装，导致动力蛋白（dynamin）的隔离，动力蛋白是突触囊泡检索的关键介质。内吞受损损害囊泡回收，最终降低突触在重复活动期间维持神经递质释放的能力。此外，α-突触核蛋白聚集体表现出细胞类型特异性的积累模式，可能不同地影响神经递质系统。Kameda等人证明，神经元对α-突触核蛋白聚集的脆弱性因神经递质表型而异，表明神经递质身份本身可能影响突触核蛋白病理和传播。如上所述，翻译后修饰强烈影响α-突触核蛋白功能，其中丝氨酸129（pS129）的磷酸化特别重要，因为它是路易病理中观察到的主要病理修饰。除了对囊泡动力学的影响外，α-突触核蛋白过度磷酸化通过减少突触功能必需蛋白的表达来损害神经传递。在肠神经元中，增加的pS129 α-突触核蛋白水平与Synapsin-1、Synaptotagmin-1、VAMP2和Syntaxin-1表达降低相关，导致神经递质释放受损。抑制α-突触核蛋白过度磷酸化可恢复这些蛋白的表达并改善神经元功能。类似地，减少α-突触核蛋白磷酸化的治疗方法在实验性PD模型中减少病理聚集并改善多巴胺神经传递。累积的证据支持神经递质释放功能障碍是突触核蛋白病最早表现之一的概念。与α-突触核蛋白相关的突触异常在显著的神经元丢失之前出现，并越来越被认为是疾病进展的主要贡献者。改变的囊泡运输、破坏的钙信号、缺陷的内吞、受损的多巴胺释放和异常的SNARE功能共同损害突触通信和神经元网络活动。重要的是，这些改变沿着一个连续体发生。生理性α-突触核蛋白通过调节囊泡动力学和钙依赖性胞吐作用促进神经递质释放，而过量积累、寡聚化或病理磷酸化逐渐将α-突触核蛋白转化为突触失败的介质。这种从生理调节因子到神经传递病理破坏者的转变提供了一个将正常突触生物学与神经退行性疾病发展联系起来的机制框架。因此，突触核蛋白，特别是α-突触核蛋白，在神经递质释放中发挥重要作用。它们的功能在多巴胺能神经元中尤其重要，其中α-突触核蛋白调节多巴胺释放和活性依赖性神经元可塑性。然而，α-突触核蛋白结构、丰度或聚集状态或翻译后修饰的病理改变破坏这些生理过程，导致缺陷的神经传递和早期突触功能障碍。神经递质释放异常先于神经退行性变的认识日益增加，已将注意力转向突触前末梢作为疾病起始的关键位点和帕金森病及相关突触核蛋白病治疗干预的有前景靶点。
5. 突触核蛋白家族成员对突触囊泡的共性和差异效应
突触核蛋白家族成员在神经元功能中表现出重叠和独特的作用，反映了冗余和特化之间的平衡。由于氨基酸序列高度相似、表达模式高度重叠以及主要定位于神经元突触前末梢（特别是α-突触核蛋白和β-突触核蛋白），家族内功能冗余的可能性首先被提出。早期的遗传学研究表明，单个突触核蛋白小鼠敲除模型表现出细微的表型，表明剩余的家族成员可以至少部分补偿缺失的突触核蛋白。在双突触核蛋白敲除小鼠中，生化、形态和生理变化略为明显；然而，在这些模型中，观察到剩余家族成员（即α/β双敲除中的γ-突触核蛋白、α/γ双敲除中的β-突触核蛋白，以及α单敲除）的表达增加，再次表明功能补偿。毫不奇怪，所有三种突触核蛋白的完全耗竭对敲除动物神经系统的生化、形态和生理产生比耗竭一个或两个家族成员更深刻的影响。但变化，特别是突触功能的下降，主要发生在衰老的三突触核蛋白敲除小鼠中，表明突触核蛋白的正常功能之一是抵消与年龄相关的神经元突触生理衰退。每种突触核蛋白对衰老动物中多巴胺能黑质纹状体系统具有确定的影响，正如对所有可能组合的突触核蛋白敲除小鼠品系的同时研究所示。在维持正常纹状体多巴胺含量方面，主要作用属于α-突触核蛋白，其次是β-突触核蛋白，而γ-突触核蛋白没有显著作用。同时，β-突触核蛋白（而非其他两种突触核蛋白）似乎在补偿与年龄相关和黑质纹状体多巴胺能系统独立的动物平衡和运动行为协调下降中发挥作用。在另一项研究中，证明突触核蛋白竞争突触囊泡表面上的结合位点，并且β-突触核蛋白通过形成多蛋白复合物增强VMAT2单胺转运蛋白的效率，从而增强多巴胺和结构相似分子（如MPP
+）的囊泡摄取。
6. 讨论
在本综述中，研究人员选择了最充分记录的实验证据，证明突触核蛋白主要作为调节因子而非突触前机制不可或缺的结构组分发挥作用。它们的贡献在持续的神经元活动、衰老和生理应激条件下变得日益重要，在这些条件下，突触前组织的微妙改变可能随时间累积。尽管α-突触核蛋白由于其与突触核蛋白病的强关联而仍然是研究最广泛的家族成员，但研究人员也强调了β-和γ-突触核蛋白对突触稳态的重要贡献。总之，表2中总结的数据表明，所有三个突触核蛋白家族成员共享几个基本特性，如膜结合、突触前定位、突触囊泡动力学的调节、参与神经递质释放以及部分功能冗余。然而，它们对这些过程的贡献程度存在显著差异。α-突触核蛋白是囊泡聚集和SNARE组装的主要调节因子，并与突触病理密切相关，而β-突触核蛋白表现出较弱但部分补偿和抗聚集的效应。相比之下，γ-突触核蛋白的作用定义较不明确，表达更受限，并且直接调节突触囊泡的证据较弱。β-或
