上海交大王宏林团队Cell发文揭示谷氨酸能神经调控皮肤衰老的创新机制

　　

随着全球老年人口比例上升，衰老引起的健康问题日益突显。据预测，到 2050 年我国 60岁以上人口将超过 25% ，应对老龄化挑战亟需深化衰老机制认知并研发靶向干预策略。皮肤作为人体最大屏障器官，能够直观体现衰老特征（皱纹、老年斑等）。衰老引起皮肤结构和功能发生改变，导致胶原蛋白流失、伤口愈合缓慢、屏障功能衰减、感染和患癌风险增加。成纤维细胞的衰老是驱动皮肤老化的重要因素之一，呈现与增殖停滞相关的衰老相关分泌表型（SASP），改变细胞外基质（ECM）的组成，从而加剧衰老相关的皮肤健康问题。然而，调控成纤维细胞衰老进程的上游机制并不明确。既往研究表明在慢性皮肤疾病中外周神经通过分泌神经递质调控皮肤免疫微环境，然而神经在皮肤衰老进程中的功能和具体机制有待解析。

2026年7月17日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队，在 Cell 在线发表研究论文Skin-innervating glutamatergic neurons modulate aging。该研究围绕神经调控皮肤衰老的功能和作用机理，从临床样本分析、分子机制探索到衰老模型干预三个方面系统开展了研究工作，揭示皮肤衰老相关分子 Nefh 介导谷氨酸能神经调控成纤维细胞衰老进程；阐明 Nefh-Cdk5-Vglut2 轴调控神经分泌谷氨酸，维持皮肤胶原稳态；论证谷氨酸通过 Slc1a3延缓皮肤成纤维细胞衰老，促进胶原产生。该研究首次在衰老研究领域建立了“神经-成纤维细胞 ”功能调控网络，为帮助人类理解衰老过程提供全新视角。

为论证神经在皮肤衰老过程中的作用，研究团队采用多种神经剔除手段（手术、白喉毒素介导 Nav1.8 神经剔除、树脂毒素） ，发现剔除神经加速皮肤衰老进程，导致胶原流失。神经丝重链蛋白（Neurofilament heavy chain, Nefh）在衰老皮肤中显著减少，并且主要表达在囊泡型谷氨酸转运蛋白 2 阳性（Vesicular glutamate transporter 2, Vglut2+）的谷氨酸能神经。皮肤衰老相关队列研究显示，NEFH 的表达水平随年龄显著减少，并与胶原含量呈显著正相关。空间上，皮肤成纤维细胞作为胶原的重要来源，与 Nefh 神经密切接触，提示成纤维细胞或可受到 Nefh 介导的神经调控。

皮肤衰老相关分子 NEFH 在谷氨酸能神经中表达并参与成纤维细胞调控

在功能研究中，研究团队发现 Nefh 在 Vglut2+神经中的缺失会加速皮肤成纤维细胞的衰老和胶原流失。同时，Nefh 的下调会减少神经细胞兴奋性，影响谷氨酸的释放。研究团队进一步发现，通过皮肤局部注射或口服的方式补充谷氨酸，能够显著改善 Nefh 缺失引起的皮肤衰老表型，提升皮肤胶原含量。

NEFH 通过影响神经分泌谷氨酸调控皮肤衰老

为阐明 Nefh 调控神经分泌谷氨酸的机制，研究团队联合免疫沉淀和蛋白质谱检测，发现细胞周期素依赖蛋白激酶 5 (Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)与 Nefh 和 Vglut2 互作，并调控神经细胞谷氨酸的释放和皮肤胶原稳态。为反向论证 Nefh-Cdk5 通路的功能，研究团队利用博来霉素诱导皮肤纤维化模型，发现靶向该通路能够抑制皮肤胶原过度累积，改善皮肤纤维化。

Nefh-Cdk5-Vglut2 轴调控神经分泌谷氨酸和皮肤胶原稳态

为探究谷氨酸如何调控皮肤成纤维细胞的衰老进程，研究团队对皮肤中谷氨酸受体和转运蛋白进行系统分析，发现溶质载体家族 1 成员 3 (Solute Carrier Family 1 Member 3, Slc1a3)的含量最高，并且主要表达在成纤维细胞。进一步研究表明，Slc1a3 在成纤维细胞中缺失会驱动皮肤衰老和胶原流失，并影响谷氨酸发挥抗衰老的功能。皮肤衰老相关队列研究表明，SLC1A3的表达水平随年龄显著减少，并与胶原含量呈显著正相关。同时，研究团队发现在人类皮肤中，SLC1A3 广泛表达在与 NEFH 神经密切接触的成纤维细胞，提示其参与 NEFH 介导的谷氨酸能神经调控。

成纤维细胞中的 SLC1A3 参与 Nefh 介导的谷氨酸能神经调控

综上，本研究首次阐明了 Nefh 作为重要衰老标志，介导谷氨酸能神经调控皮肤衰老及胶原稳态。该研究在基础科学层面突破既有研究框架，开创性揭示“神经-成纤维细胞 ”调控网络在组织老化中的关键驱动作用；在转化医学维度，为延缓衰老、改善纤维化疾病提供精准干预的潜在新靶点，兼具前沿学术价值与临床转化前景，并将有力支撑“健康老龄化 ”国家战略的深入实施，助力“健康中国 ”愿景在皮肤健康领域高质量推进。

研究机制示意图

上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授为论文通讯作者， 博士后王之凯为论文第一作者。本研究得到上海交通大学医学院附属仁济医院整形外科陈蕊主任、上海交通大学医学院附属第一人民医院麻醉科黄丽娜主任及其团队成员李珍、上海市高血压研究所李群教授及其团队成员方子龙、上海交通大学医学院附属第一人民医院实验动物中心杨玉琴主任、中科院分子卓越研究中心周斌教授、 以及上海交通大学医学院附属第一人民医院公共技术平台的帮助。 本研究受到国家自然科学基金原创探索计划项目（82450903）、 国家自然科学基金项目（82504250 、82203914 、82373470 、82471773 、82404128 、32300742）、上海市卫生健康委员会协同创新集群项目（2024XJQ02）、中国博士后科学基金会博士后资助计划（ GZB20230431 、2023M742313 、2021M692114 ） 、上海市白玉兰人才计划浦江项 目（25PJD103）、上海市科技创新行动计划（22QA1407600 、23ZR1480700）支持。

论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00752-X

作者：

王宏林教授团队

供稿单位：

转化医学研究院