AI赋能解析染色质折叠：上海交大吴强团队揭示三维基因组环挤出的“分子刹车”Wiz

　　

如果把人体单个细胞内的DNA解开并首尾相连地拉直，它的长度将达到约2米。然而，这整套生命蓝图必须被严丝合缝地折叠并装进微小的细胞核中，而细胞核的大小还不到一根头发丝宽度的十分之一。在三维基因组折叠与压缩的过程中，一个最关键的机制被称为“染色质环挤出”。在这个过程中，分子马达能将原本距离遥远的DNA调控元件（如增强子和启动子）拉拢到一起，使染色质像拉绳一样挤压出一个个环状结构。锌指蛋白是哺乳动物中规模最大的转录因子家族，在人类基因组中编码近2000个成员。其明星分子CTCF，通过11个锌指结构域以方向特异性方式结合基因组数万个位点，在相向的位点之间阻断粘连蛋白复合物介导的环挤出进程，从而驱动基因调控元件之间的染色质远程互作，被誉为三维基因组的“空间架构师”。然而，“功能未知”的其它绝大多数锌指蛋白是否具有类似的染色质空间组织能力？探究这一庞大“暗物质”家族的功能，有望为理解发育和疾病过程中基因表达调控的失调机制提供全新视角。

2026年7月16日，上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学中心吴强团队在《PLoS Genetics》在线发表了题为“Wiz regulates clustered protocadherin genes by restricting CTCF/cohesin loop extrusion in a genomic-distance biased manner”的研究论文，开发了一款系统预测锌指蛋白基因组富集度的多模态人工智能深度学习垂直大模型，发现了数十种锌指蛋白共定位于原钙粘蛋白基因簇的CTCF结合谱，并通过体内外实验证明了Wiz蛋白广泛共定位于基因组的CTCF结合位点，揭示了其以基因组距离偏倚性方式阻滞染色质环挤出，调控簇状原钙粘蛋白基因表达。

该人工智能模型创新性地整合了DNA序列、蛋白质序列及蛋白质二级结构特征，通过自注意力与交叉注意力机制实现了多模态特征的高效融合。具体而言，模型采用五模块级联架构，通过自注意力层捕获DNA序列的长程依赖关系，并嵌入氨基酸序列和二级结构特征，经交叉注意力机制融入DNA表征，最后通过整合后由分类器输出蛋白与DNA结合预测结果。模型利用高质量序列与结构数据配合实验数据进行训练，训练集包含186,000对阳性和11,346,000对阴性大规模数据。针对负样本远多于正样本的类别不平衡问题，模型采用基于梯度的单侧采样策略，在早期训练轮次中筛选预测损失较高的困难负样本，有效提升了模型对边界样本的判别能力。

原钙粘蛋白基因簇包含三个串联簇，编码多元化神经细胞表面“分子身份条形码”，对神经回路的组装和树突的自我回避至关重要。模型使用原钙粘蛋白基因簇的54个启动子CTCF结合位点进行筛选，发现34个潜在富集锌指蛋白，其中Wiz含有12个锌指结构域。通过基因编辑对内源Wiz基因进行标记和敲除，并结合多组学分析，发现Wiz与CTCF在全基因组共定位，在细胞和小鼠脑皮层中敲除Wiz引起原钙粘蛋白基因显著上调，CTCF在启动子和增强子的富集增强。进一步的染色质构象捕获实验揭示，Wiz敲除后远端增强子与远距离启动子之间的空间互作呈现基因组距离偏倚性增强趋势。值得注意的是，研究发现Wiz在染色质环挤出过程中发挥“分子刹车”功能，精细调控粘连蛋白的滑动距离。该研究为锌指蛋白家族在三维基因组架构和增强子-启动子通讯中的功能提供新视角。

该工作中人工智能模型的开发和应用是推动发现的关键环节。锌指蛋白家族成员众多、结合模式复杂，传统实验手段逐个验证成本极高，而人工智能模型通过整合序列与结构信息实现了高通量、系统性的结合位点预测，将Wiz等候选分子从数百个锌指蛋白中高效筛选出来，为Wiz的功能发现提供了直接的切入点。这一“AI先行、实验验证”的研究范式，为解析其余锌指蛋白在三维基因组折叠中的功能提供了可复用的技术路线。当前，人工智能正深度赋能生命科学研究，在此背景下，该模型的底层预测框架可推广至人类锌指蛋白质群，有望加速神经发育和血液系统疾病相关转录因子靶点的筛选，为精准药物开发提供新型计算工具。

研究得到了国家自然科学基金重点项目（32330016）和国家重点研发计划（2022YFC3400200）的资助。上海交通大学系统生物医学研究院博士研究生李天杰为论文第一作者，助理研究员李经纬构建了人工智能模型并优化模型参数，博士研究生汪乐洋作为共同作者参与了该研究，吴强教授和黄海燕副研究员为共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1012242

作者：

吴强课题组

供稿单位：

系统生物医学研究院