综述：阿尔茨海默病中5-羟色胺能系统的调控异常

《ACS Chemical Neuroscience》：Serotonergic System Dysregulation in Alzheimer’s Disease

　　

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结（NFTs）、神经炎症及血脑屏障（BBB）功能障碍。与其他神经退行性疾病类似，AD存在神经递质稳态紊乱，但5-羟色胺（5-HT）能系统因涉及多重机制与通路，其与AD的直接关联尚未完全明确。本综述系统梳理5-HT能系统在AD背景下的改变，涵盖5-HT及其转运体、受体的动态变化，旨在明确现有研究空白并指明未来方向。研究人员重点关注5-HT在血管调节与BBB完整性中的作用，同时探讨肠-脑轴与5-HT能系统的交互机制，为理解AD病理生理及潜在治疗靶点提供新视角。

引言

阿尔茨海默病（AD）是老龄化人群中高发的一种进行性神经退行性疾病，作为痴呆的首要病因，占全球痴呆病例的60%–80%。当前全球约有5500万痴呆患者，受人口老龄化和缺乏治愈性疗法影响，预计2050年该数字将增长近两倍。AD临床起病隐匿，初期表现为情景记忆减退与空间导航障碍，随病程进展逐渐出现执行功能、语言及行为异常，晚期可伴发幻觉、妄想、抑郁及睡眠障碍等严重神经精神症状，显著加重照护负担。病理层面，AD的核心特征为细胞外Aβ肽聚集形成的弥漫性及神经炎性斑块，以及细胞内由过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结，病变主要累及海马、内嗅皮层及新皮层联合区——这些区域对记忆与认知功能至关重要，伴随突触丢失、神经元萎缩及广泛神经退行性变。除上述典型病理改变外，AD发病过程还涉及慢性神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及血脑屏障（BBB）破坏等多重分子异常，这些因素协同推动疾病进展。尽管AD的神经病理学特征已被广泛表征，但其起始与发展的具体机制仍需深入探索。AD中多种神经递质系统均存在功能紊乱，其中胆碱能系统是AD病理中最早受累的系统之一，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）可通过抑制突触间隙乙酰胆碱降解改善轻中度患者认知功能，代表药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀及加兰他敏。除胆碱能系统外，多巴胺、谷氨酸及γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质在正常衰老及AD中亦发生水平改变。近年研究发现，5-HT能系统紊乱同样参与AD认知下降与神经精神症状的发生发展，成为该领域的研究热点。

5-HT在AD中的调控异常

5-HT作为一种单胺类神经递质，由必需氨基酸色氨酸经两步合成：首先由色氨酸羟化酶2（TPH-2）催化生成5-羟基色氨酸（5-HTP），再经芳香族L-氨基酸脱arboxylase转化为5-HT。中枢神经系统与外周组织的5-HT合成相互独立，分别由TPH-2（脑选择性表达）和TPH-1（主要分布于松果体与消化道）介导。外周5-HT主要由胃肠道黏膜的肠嗜铬细胞合成，少量来源于血小板，释放后参与调节胃肠蠕动、胃酸分泌及中性粒细胞招募；中枢5-HT则储存于突触前神经元囊泡中，调控认知、情绪、睡眠及自主神经功能，近年研究还发现其在肿瘤增殖与血管生成中发挥旁分泌作用。AD中单胺能神经元呈进行性变性，包括蓝斑去甲肾上腺素能神经元与中缝核5-HT能神经元。尸检研究显示，AD患者背侧中缝核5-HT神经元密度较年龄性别匹配对照降低41%，中位中缝核降低29%，但神经元丢失程度与行为改变无显著相关性，提示5-HT系统的可塑性与复杂性可能掩盖了直接的表型关联。临床样本分析进一步发现，AD患者血小板5-HT水平低于主观认知损害人群，且与脑脊液总tau蛋白及tau/Aβ₄₂比值升高相关。动物模型研究验证了上述发现：APPswe/PS1ΔE9小鼠中，单胺能轴突变性始于12月龄，18月龄时进一步加重，且该过程与局部Aβ沉积及tau病理无关，提示单胺能变性可能发生于Aβ病理远端区域。5xFAD小鼠模型中，9–10月龄时海马区电刺激诱导的5-HT释放量仅为野生型的58%（8.5 nM vs 14.6 nM），伴随5-HT神经元密度降低14%，表明神经元丢失与释放功能受损共同导致5-HT水平下降。体外实验显示，500 nM寡聚Aβ处理原代5-HT能神经元可导致线粒体碎片化、体积减小及ATP生成减少，证实线粒体功能障碍是Aβ病理下5-HT系统损伤的重要机制。

5-HT受体与转运体

5-HT信号传导受多种转运体调控，其中5-HT转运体（SERT）是主要的功能性转运体，特异性表达于5-HT能神经元突触前膜，通过重摄取突触间隙5-HT终止信号传递。除SERT外，多巴胺转运体（DAT）、去甲肾上腺素转运体（NET）、有机阳离子转运体（OCT）及质膜单胺转运体（PMAT）也可参与5-HT转运。5-HT受体分为7大类（5-HT₁至5-HT₇），除5-HT₃受体为配体门控离子通道外，其余均为G蛋白偶联受体（GPCRs），通过不同下游通路调控神经元活动与细胞反应。

5-HT转运体（SERT）

SERT通过回收突触间隙5-HT维持5-HT能神经传递稳态。健康人脑成像研究显示，随着年龄增长，SERT配体结合量每十年下降约4.2%，但尸检组织研究结果存在差异，可能与检测脑区与技术方法有关。轻度认知损害（MCI）患者皮质、纹状体及边缘系统SERT水平与听觉-言语及视觉-空间记忆功能正相关。AD模型研究中，3xTg三转基因小鼠3月龄与18月龄时海马CA1区SERT阳性终末密度增加，被认为是针对Aβ神经毒性的代偿性神经保护反应。APPswe/PS1dE9小鼠中，18–24月龄时神经炎症因子TNFα、IL-1β及IL-6水平升高伴随SERT密度降低；离体脑片实验显示，可溶性Aβ₄₀处理可降低老年小鼠新皮质5-HT摄取率，提示SERT活性依赖于可溶性Aβ肽水平及Aβ₄₀/Aβ₄₂比值，这可能是AD患者对抗抑郁药反应异质性的潜在原因。

5-HT₁受体

5-HT₁受体家族广泛分布于中枢神经系统及神经血管单元，作为自身受体或异源受体精确调控神经元兴奋性与5-HT释放。所有亚型均偶联抑制性Gαi/o蛋白，通过抑制腺苷酸环化酶降低胞内cAMP水平，激活Gβγ亚基介导的GIRK通道开放及电压门控钙通道抑制，最终超极化神经元并减少神经递质释放。其中5-HT_1A受体在情绪调节、应激韧性及神经元可塑性中起核心作用：作为中缝核背侧区的胞体树突自身受体，介导5-HT能神经元放电的负反馈调节——急性给予选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）时，受体激活短暂抑制5-HT释放，长期给药则导致受体脱敏，增强5-HT能传递。AD研究中，STZ诱导的AD大鼠模型显示，5-HT_1A受体拮抗剂NAD-299可减少氧化应激标志物并保护海马神经元完整性；临床前研究观察到AD前驱期海马5-HT_1A受体表达上调，随疾病进展逐渐下调，呈现明显的阶段依赖性改变。此外，5-HT_1A受体在人脑微血管内皮细胞-周细胞共培养中可促进紧密连接蛋白claudin-5表达，提示其参与BBB完整性维持，中缝核5-HT_1A受体信号异常可能参与AD的5-HT能功能紊乱。

5-HT₂受体

5-HT₂受体家族包括5-HT_2A、5-HT_2B及5-HT_2C三种亚型，均偶联磷脂酶C（PLC），通过IP3/DAG或花生四烯酸（AA）第二信使系统发挥作用。其中5-HT_2A受体在大脑皮层、内嗅皮层及海马高表达，AD患者多个脑区5-HT_2A受体密度与亲和力显著降低，且这种改变早于临床症状出现。基因研究发现，5-HT_2A受体T102C单核苷酸多态性与AD患者的妄想、激越及攻击行为相关。5-HT_2C受体在AD患者自然杀伤（NK）细胞中表达上调，可能通过调节NK细胞毒性参与免疫紊乱；激活5-HT_2C受体可逆转TPH2功能缺失小鼠的认知灵活性缺陷，提示其激动剂具有改善低5-HT相关认知损害的潜力。细胞实验显示，5-HT_2A与5-HT_2C受体激活均可促进淀粉样前体蛋白（APP）的非淀粉样加工，增加sAPPα释放，但体内研究存在矛盾：选择性5-HT_2A受体反向激动剂pimavanserin可降低APP/PS1小鼠Aβ病理并改善认知，且该效应依赖5-HT_2A受体存在，提示模型差异与干预方式可能导致结果分歧。

5-HT₃受体

5-HT₃受体是唯一配体门控离子通道型5-HT受体，由5-HT_3A至5-HT_3E五个亚基构成五聚体结构，其中5-HT_3A是功能必需的亚基。受体激活后允许Na⁺与Ca²⁺快速内流，引发兴奋性突触后电位，并通过CaMKII/ERK/MAPK级联反应调控炎症反应。AD尸检研究显示，杏仁核与海马5-HT₃受体识别位点密度无显著改变，提示其表达在病理状态下相对稳定。药理干预研究证实，5-HT₃受体拮抗剂具有多效神经保护作用：昂丹司琼可通过LXR-ABCA1通路促进星形胶质细胞载脂蛋白E（ApoE）分泌；托烷司琼可抑制NF-κB活化、降低TNFα水平，并在体外增加sAPPα生成、减少Aβ₄₂释放，J20小鼠实验中皮下注射托烷司琼可改善空间记忆，效果优于美金刚，其机制可能涉及恢复海马CA1区锥体细胞与快放电中间神经元的网络平衡。格拉司琼作为另一种高选择性5-HT₃受体拮抗剂，可在体外增强BBB内皮细胞紧密连接功能，TgSwDI小鼠长期给药可降低脑内Aβ负荷、减少胶质细胞活化、增加突触标志物表达并改善认知，其作用与促进非淀粉样APP加工及调节CaMKII/CREB通路相关。尽管临床前期证据充分，目前尚无5-HT₃受体拮抗剂获批用于AD治疗，仍需更多临床研究验证其疗效。

5-HT₄受体

5-HT₄受体广泛分布于中枢神经系统（基底节、海马、皮层）与外周组织（胃肠道、心脏），通过激活腺苷酸环化酶升高胞内cAMP水平，经PKA/CREB及ERK1/2通路支持神经发生与神经保护。AD研究中，CHO细胞与IMR32神经母细胞瘤细胞实验显示，5-HT₄受体激活可显著增加非淀粉样加工产物sAPPα的分泌，且该效应可被受体拮抗剂GR113808阻断。动物模型证实，5-HT₄受体激动剂RS67333可提高5xFAD小鼠脑内乙酰胆碱水平，改善学习与记忆功能，长期给药可减少Aβ斑块形成、降低星形胶质细胞与小胶质细胞活化，无症状期给药即可产生持续获益。在tauopathy模型PS19小鼠中，5-HT₄受体激动剂普芦卡必利或RS67333可减少tau病理、改善蛋白酶体水解能力及海马依赖性空间记忆，提示该受体是同时靶向Aβ与tau病理的潜在治疗靶点。

5-HT₅受体

人类仅表达5-HT_5A受体亚型（5-HT_5B因基因提前终止密码子而无功能），主要分布于大脑皮层、杏仁核、海马及小脑，激活后抑制腺苷酸环化酶并升高胞内Ca²⁺水平。目前关于该受体与AD的研究较少，初步证据显示，5-HT_5A受体拮抗剂的记忆改善作用存在争议：部分研究认为受体激活可产生镇痛与促记忆效应，而新型高亲和力拮抗剂ASP5736等则可逆转药物诱导的记忆损害，提示其可能成为认知障碍的治疗靶点，但机制尚需进一步明确。

5-HT₆受体

5-HT₆受体是中枢神经系统特异性表达的GPCR，通过调节乙酰胆碱、谷氨酸释放及cAMP水平参与认知功能调控，其信号通路涉及周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）、Fyn原癌基因及mTOR等分子。AD中5-HT₆受体表达变化存在争议，但受体拮抗剂已被证实可改善啮齿类动物的年龄相关性记忆损害及AD模型认知缺陷，机制包括增强胆碱能传递及抑制mTOR过度激活。代表性拮抗剂PRX-07034、AVN-322等在早期临床试验中显示出认知改善趋势，但III期临床试验未能重复显著疗效，提示可能需要联合用药或优化给药策略。值得注意的是，5-HT₆受体激动剂E-6801也可逆转东莨菪碱诱导的小鼠情境记忆缺陷，表明该受体的激动与拮抗效应均可能影响认知，其双向调节作用有待深入解析。

5-HT₇受体

5-HT₇受体是1993年发现的GPCR，通过Gαs蛋白激活腺苷酸环化酶，升高cAMP水平并触发Ras-Raf-MEK-ERK及PI3K/Akt通路，同时通过Ca²⁺/CaMK通路磷酸化ERK与Akt，最终促进TrkB受体表达，发挥神经元存活与突触可塑性支持作用。该受体在视交叉上核的高表达提示其参与昼夜节律调节。AD相关研究有限，尸检数据显示患者布洛德曼10区（BA10）5-HT₇受体mRNA水平降低5倍，丘脑区则升高，但与痴呆分期及认知评分无显著相关性。基因敲除小鼠研究显示，5-HT₇受体缺失导致年龄依赖性记忆损害，并伴随海马5-HT_1A与5-HT_2A受体代偿性上调，提示其在认知维持中的潜在作用。

5-HT对BBB的影响

5-HT是重要的血管调节介质，可通过直接激活平滑肌细胞、促进去甲肾上腺素释放及增强其他血管收缩物质效应引起血管收缩；也可通过内皮细胞激活、抑制肾上腺素能信号或减少平滑肌收缩诱导血管舒张，其净效应取决于局部温度、损伤程度、血压及血管内皮完整性等因素。中枢神经系统内，SSRIs治疗可改善抑郁症患者内皮功能，表现为循环内皮细胞、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）及血管性血友病因子（VWF）水平降低，血流介导的血管扩张（FMD）功能增强，提示5-HT系统调节剂可间接影响脑血管稳态。BBB功能障碍是AD的早期事件，早于显著Aβ与tau病理，表现为海马区紧密连接蛋白丢失、周细胞变性及基底膜降解，伴随血浆蛋白血管周围沉积。AD风险基因ApoE4携带者可加速周细胞丢失与微血管损伤。动物实验显示，5-HT合成抑制剂对氯苯丙氨酸（p-CPA）预处理可改善创伤性脑损伤大鼠的BBB功能、减轻脑水肿并恢复脑血流；短期强迫游泳诱导的5-HT升高与BBB通透性增加相关，而p-CPA或5,7-二羟色胺（5,7-DHT）降低5-HT水平可减轻BBB损伤，提示病理性5-HT信号增强而非生理水平5-HT本身驱动BBB破坏。近期研究修正了“5-HT不能透过BBB”的传统观点，证实内皮细胞SERT可将5-HT转运入脑，且内化后的5-HT可通过紧密连接形成跨内皮短路路径，协调血管舒张信号从毛细血管向动脉传递，参与脑血流调节。

5-HT与肠-脑轴

肠-脑轴是大脑与胃肠道之间的双向通讯系统，通过自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、肠神经系统及神经支配实现功能连接。肠道菌群可通过HPA轴、迷走神经、短链脂肪酸（SCFAs）代谢、BBB通透性调节及神经递质合成影响脑功能。约90%–95%的5-HT在外周胃肠道合成，肠道菌群通过多重机制调控5-HT水平：部分细菌可直接合成5-HT；多数通过产生SCFAs（尤其是丁酸盐与丙酸盐）刺激肠嗜铬细胞TPH1表达，间接促进5-HT合成。丁酸盐在1 mM浓度下可使TPH1表达增加3.5倍，丙酸盐则特异性诱导TPH1及辅因子GTP环化水合酶（GTPCH）表达，协同提升5-HT生成。临床研究显示，抑郁症、焦虑症及神经性厌食症患者存在肠道菌群失调与SCFAs水平降低，且粪便丁酸盐水平与焦虑/抑郁评分呈负相关，提示菌群-SCFAs-5-HT轴参与情绪与认知调节。AD患者肠道菌群呈现α多样性降低、β多样性改变的特征，厚壁菌门与放线菌门丰度下降，拟杆菌门增加，其中产丁酸盐的主要菌属梭状芽孢杆菌属显著减少，可能导致外周5-HT合成不足。此外，肠道菌群还可代谢产生5-HT₃受体拮抗剂（如格拉司琼），且该过程可被外源性格拉司琼诱导，形成菌群-药物双向调节。迷走神经是肠-脑轴的关键通路，外周5-HT可激活传入迷走神经纤维，调节中缝核5-HT能神经元及蓝斑去甲肾上腺素能神经元活动；SSRI类药物的抗抑郁效应部分依赖迷走神经信号传递，临床研究中迷走神经刺激已显示出改善AD患者注意力与语言功能的潜力。综上，AD中肠道菌群失调通过减少SCFAs生成、抑制TPH1表达及改变5-HT受体敏感性，导致外周与中枢5-HT能系统功能紊乱，而脑内病理改变亦可反向影响胃肠功能，形成恶性循环，这为AD干预提供了新的靶点与思路。

结论与展望

AD的病理机制不仅包括Aβ与tau异常沉积，还涉及神经递质系统紊乱与神经血管单元完整性破坏，其中5-HT能系统的改变贯穿疾病全程，涵盖递质合成、释放、转运及受体功能等多个环节。本综述系统梳理了5-HT在血管张力调节、BBB稳态维持及肠-脑轴信号传递中的非经典作用，强调了外周5-HT通过菌群代谢、迷走神经及BBB转运影响中枢神经功能的复杂机制。未来研究需进一步明确AD进展过程中不同脑区、不同细胞类型5-HT受体亚型的动态变化规律，解析5-HT信号通路的交互网络；同时应聚焦5-HT对BBB功能的双向调节机制，探索外周5-HT进入中枢的具体途径及其在AD早期血管损伤中的作用。此外，肠道菌群作为5-HT的重要调控者，其与宿主5-HT能系统的交互机制及在AD发病中的因果作用仍需深入阐明。上述研究的突破将为AD提供基于5-HT系统调节的新型治疗策略，有望实现神经化学平衡恢复、血管功能保护与认知功能改善的多重获益。