《Advances in Therapy》：Uncontrolled Status, Disease Burden, and Associated Risk Factors Among Patients with Asthma Receiving Medium-to-High Dose ICS or ICS/LABA: A Retrospective Analysis
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引言：关于中国使用吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）联合或不联合长效β?-受体激动剂（long-acting β?-agonists, LABA）的哮喘患者未控制状态及负担的信息有限。本研究旨在表征这些患者的疾病负担并
引言：关于中国使用吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）联合或不联合长效β?-受体激动剂（long-acting β?-agonists, LABA）的哮喘患者未控制状态及负担的信息有限。本研究旨在表征这些患者的疾病负担并确定不利结局的危险因素。方法：本回顾性观察研究利用中国区域电子病历（Electronic Medical Record, EMR）数据库的数据。从2016年至2020年的上海医疗数据库中识别出年龄≥12岁、在任何6个月内至少两次开具中至高剂量ICS或ICS/LABA处方的哮喘患者。从数据库中获取指数日期（index）前1年（基线）的特征和治疗模式数据，以及指数日期后1年（随访）的疾病负担数据。未控制哮喘基于急性发作和特定治疗定义。采用多变量逻辑回归模型识别与随访不良结局相关的危险因素。结果：共纳入35,900例接受中至高剂量ICS或ICS/LABA治疗的哮喘患者。其中10,842例（30.2%）在基线时未控制，与受控患者相比，其表现出更高的随访未控制哮喘比例（32.3% vs. 10.7%）、皮质类固醇使用率（16.8% vs. 3.9%）、因急性发作导致的急诊（Emergency Room, ER）就诊和住院率（22.3% vs. 5.2%）以及总医疗费用（9303.9 CNY vs. 8621.4 CNY），所有比较p < 0.001。随访期间2型（Type 2, T2）生物标志物检测率低于10%。未控制哮喘、高龄、T2相关合并症、基线时使用≥2种控制药物、短效β?-受体激动剂（short-acting β?-agonist, SABA）和皮质类固醇与随访不良结局显著相关。结论：中国相当比例的接受中至高剂量ICS或ICS/LABA治疗的哮喘患者仍未控制，导致更大的疾病和经济负担。对T2炎症评估不足和治疗模式欠佳是中国哮喘管理面临的挑战，可能导致长期不良结局。
研究背景方面，哮喘是全球性严重健康问题，全球成人当前哮喘症状患病率为6%–7%，中国成人哮喘总体患病率为4.2%，约4570万例患者。作为难治性哮喘的重要亚群，重度哮喘占所有哮喘病例的5%–10%，在中国占哮喘患者的3.4%–14.8%。尽管实施优化管理，部分患者仍经历频繁急性发作或未控制症状，导致疾病负担加重，包括医疗资源利用增加、全身皮质类固醇（systemic corticosteroids, SCS）滥用及相关副作用与经济负担。中至高剂量ICS或ICS/LABA是哮喘治疗的基石，但即便接受标准化治疗仍存在持续疾病活动，预示急性发作风险升高及表型复杂。这类人群是重度哮喘的潜在群体，且T2炎症相关合并症及生物标志物（如FeNO、血嗜酸性粒细胞计数）与疾病负担增加相关。然而，针对中国这一特定人群的特征、负担及未控制状态和重度急性发作综合危险因素的研究仍有限。为填补空白，研究人员基于电子病历数据库调查接受中至高剂量ICS或ICS/LABA治疗的哮喘患者特征与疾病负担，识别未控制状态的危险因素，以制定有效个体化治疗策略。该研究发表于《Advances in Therapy》。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：利用2016年至2020年上海EMR数据库（含422家公立医疗机构3000万居民匿名记录），回顾性分析数据。纳入ICD-10编码J45-46确诊、任何6个月内至少两次中至高剂量ICS或ICS/LABA处方、指数日期年龄≥12岁患者，排除囊性纤维化等特定疾病者。以最后一张合格处方次日为指数日期，前后各1年分别为基线和随访期。未控制定义基于急性发作、治疗升阶或≥6次短效β?-受体激动剂（SABA）处方。收集人口学、临床、用药、检验检查、访视及费用数据，T2哮喘依据FeNO≥20 ppb、血嗜酸性粒细胞计数（Blood Eosinophil Count, BEC）≥150/μL或过敏原阳性定义。疾病负担评估包括控制状态、访视、皮质类固醇使用及费用。统计学采用描述性分析、Wilcoxon检验、χ2检验或泊松回归，排除99.9百分位极端值，建立两个多变量逻辑回归模型分别评估随访未控制状态及急性发作相关急诊/住院复合终点，调整年龄、性别等因素，显著性设定为双尾p < 0.05，使用SAS 9.4分析。
研究结果部分保留小标题并说明如下。
研究人群：2016年1月1日至2020年12月31日共诊断712,623例哮喘个体，经标准筛选纳入35,900例接受中至高剂量ICS或ICS/LABA患者，其中32,119例（89.5%）接受中剂量，3781例（10.5%）接受高剂量。基线时10,842例（30.2%）未控制，7230例（20.1%）经历至少一次急性发作，4658例（13.0%）接受升阶治疗，998例（2.8%）一年内有六次及以上SABA处方。结论为该队列占哮喘总数约5.0%，与既往报道重度哮喘患病率相符，基线未控制比例达30.2%。
基线临床特征：指数日期平均年龄57.2±16.2岁，女性占50.9%。在有相关检测结果的未控制组中，T2哮喘患病率超75.5%（BEC≥150/μL占64.4%，FeNO≥20 ppb占74.0%，过敏原阳性占79.7%）。湿疹以42.2%成为最主要合并症，其他常见包括过敏性鼻炎（31.8%）、糖尿病（29.0%）、骨质疏松（27.6%）、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）（25.7%）、白内障（20.6%）。未控制组T2相关合并症患病率显著更高。结论为高龄与T2相关合并症在本队列中普遍，且与未控制状态显著关联。
基线治疗模式：98.5%患者接受ICS/LABA，仅1.5%单用ICS。白三烯受体拮抗剂（Leukotriene Receptor Antagonists, LTRA）是第二常处方的控制药，未控制组使用率59.0%显著高于受控组27.9%（p < 0.001）。SABA是最常用缓解药，未控制组46.2%使用，受控组19.1%（p < 0.001）。未控制组45.3%用两种控制药、28.2%用三种及以上，受控组分别为30.4%和3.3%（p < 0.001）；未控制组8.0%有≥2次口服皮质类固醇（Oral Corticosteroids, OCS）处方、17.8%有≥3次SABA处方，受控组分别<0.1%和3.3%（p < 0.001）。结论为未控制组呈现多药联用、高SABA及OCS使用特征，反映治疗模式欠佳。
随访期间疾病负担：基线未控制者32.3%随访仍未控制，年化急性发作率1.69（95%CI: 1.65–1.72）/年；基线受控者10.7%转为未控制，年化率0.32（95%CI: 0.27–0.29）/年（p < 0.001）。7.8%患者使用ICS外皮质类固醇（雾化ICS 2.8%、OCS 3.3%、静脉皮质类固醇3.9%），未控制组OCS使用率7.7%、累积剂量696.7±886.5 mg，受控组1.3%、388.1±586.0 mg（均p < 0.001）。随访T2生物标志物检测率BEC 9.6%、FeNO 8.1%、sIgE/SPT 3.0%，未控制组显著更高。未控制组因发作急诊/住院比例22.3% vs 受控组5.2%（p < 0.001）。随访总哮喘相关费用9069.1±19751.4 CNY，未控制组9303.9 CNY vs 受控组8621.4 CNY（p < 0.001），药费分别为3878.4 CNY与2611.9 CNY（p < 0.001）。结论为基线未控制状态直接导致随访高未控制率、高发作率、高皮质类固醇依赖及高经济负担，T2生物标志物检测率整体不足10%。
未控制哮喘的危险因素：多变量回归显示，随访未控制状态的危险因素包括：指数日期年龄（参照<30岁，[40,50)岁OR=1.34，[60,70)岁OR=1.66，≥70岁OR=1.44均p<0.05或0.001）、基线未控制（OR=2.34）、T2相关合并症数量增加（1种OR=1.40，2种OR=1.80，≥3种OR=2.29，均p<0.001）、使用2种（OR=1.12,p=0.001）或≥3种控制药（OR=1.45,p<0.001）、ICS雾化（OR=1.22,p=0.001）、静脉皮质类固醇（OR=2.00,p<0.001）、OCS≥2次（OR=1.94,p<0.001）、SABA处方次数增加（1次OR=1.24，2次OR=1.76，≥3次OR=2.92，均p<0.001）。对于急性发作相关急诊/住院，基线用2种控制药（OR=0.88,p=0.004）和1次OCS处方（OR=0.83,p=0.015）反而风险更低。结论为年龄、基线未控制、T2合并症增多及某些药物高频率使用是随访不良结局正向危险因素，个别药物低频次使用可能反映适度干预而非疾病严重程度。
讨论部分总结：研究人员指出ICS是基石但升阶未必实现完全控制，本队列中至高剂量治疗人群占哮喘约5.0%，基线未控制30.2%，与日本研究相似。随访中未控制者OCS及静脉皮质类固醇使用更高，与中国及日本研究一致，反复SCS伴随骨质疏松、高血压等严重副作用，国际推荐权衡利弊并倡导替代疗法。本研究首次报告中国急诊常用ICS雾化作为救援治疗，但患者仍存长期发作风险，需临床多维识别累积皮质类固醇暴露。总费用9069.1 CNY高于既往天津报告，源于上海医疗水平与经济差异，且未控制者费用显著更高，与国际一致。危险因素中年龄与未控制正相关，老年哮喘常误诊误治、炎症对皮质类固醇反应差，需强化管理。T2相关合并症数量增加提升风险，但随访T2生物标志物检测率<10%，远低于日本（BEC 60.7%等），中国T2炎症评估严重不足。GINA推荐评估T2合并症，生物制剂对其有效，本队列仅0.4%用生物制剂，反映可及性与认知低，需积极推广。治疗模式上，SABA及OCS高频使用与不良结局相关，反映潜在疾病严重度而非药物致害，凸显未满足需求。局限性包括缺药房零售数据可能低估未控制率、上海数据代表性有限、费用未剔除合并症成本、未考虑间接成本、回顾性设计不能推断因果。结论部分翻译如下：这项基于中国区域电子病历数据库的大规模分析表征了接受中至高剂量ICS或ICS/LABA治疗的哮喘患者的疾病负担。结果显示，老年患者及有未控制哮喘史的患者面临显著升高的急性发作、医疗资源利用增加及费用上升风险。因此，哮喘管理应优先针对这些高危亚组进行靶向干预。此外，应加强临床评估，纳入标准化的T2炎症生物标志物检测及相关合并症常规筛查。最终，通过严格的风险分层、个体化治疗方案和数字依从性支持来优化管理，对于改善患者结局及减轻长期负担至关重要。
