原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤的临床异质性：一项20年单中心经验

《Blood Research》：Clinical heterogeneity of primary cutaneous γδ T-cell lymphoma: a 20-year single-institution experience

　　

目的：原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤（PCGDTCL）是一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤，以γδ T细胞受体表达和细胞毒性表型为特征。历史上，它被认为具有高度侵袭性，中位生存期为15-30个月，且因其罕见性而无标准化治疗方案。然而，新兴报告描述了具有相对惰性行为亚群的存在。研究人员报告了一项20年单中心经验，以更好地定义PCGDTCL的临床谱系及治疗意义。方法：回顾性纳入2005年1月至2025年9月期间在三星医疗中心（Samsung Medical Center）诊断为PCGDTCL的患者。收集临床、病理和免疫表型特征，并通过血液病理学审查确认。使用热图（heatmaps）可视化病理特征，使用泳道图（swimmer plots）可视化治疗过程。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估肿瘤反应。结果：共识别出6例患者（中位年龄57岁）。所有患者均表现为皮肤病变，范围从局部孤立性病变到多灶性皮肤受累。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）显示出异质性代谢活性，最大标准化摄取值（SUVmax）从无摄取到8.9不等。免疫表型显示一致的CD3阳性、T细胞受体γδ表达、βF1阴性，以及可变的CD4、CD8和CD56表达。一线治疗方案包括观察、皮质类固醇、CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）和GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）。CHOP和GDP方案实现了持久的完全缓解。一例患者经历了多次复发，后期出现类似蕈样肉芽肿的临床病理特征，并存活了13年。结论：PCGDTCL表现出比以往认识更广泛的临床和治疗异质性。部分患者持久的治疗反应提示，治疗反应性可能因疾病谱系而异。

**论文解读：原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤的临床异质性——一项20年单中心经验**

**研究背景与问题**
原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤（primary cutaneous γδ T-cell lymphoma, PCGDTCL）是一种极为罕见的皮肤T细胞淋巴瘤，以γδ T细胞受体（T cell receptor γδ, TCRγδ）表达和细胞毒性表型为特征。在总T细胞群体中，γδ T细胞仅占0.5%-10%，因此其来源的肿瘤在生物学上具有独特性。PCGDTCL最初在2017年世界卫生组织（WHO）分类中被列为暂定实体，随后在2022年WHO和国际共识分类（ICC）中升级为明确实体。传统上，PCGDTCL被视为高度侵袭性淋巴瘤，中位总生存期仅15-30个月，预后劣于其αβ对应亚型——皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。由于疾病罕见且缺乏前瞻性研究，目前尚无标准化治疗方案。已有报告的管理策略包括皮肤定向治疗、基于蒽环类药物的化疗以及造血干细胞移植，但总体结局仍然较差。然而，新兴报告提示PCGDTCL并非总是遵循侵袭性病程，部分患者表现出相对惰性的疾病行为，且预后出乎意料地良好。这引发了对传统化疗（常被认为无效）是否能在特定病例中实现持久缓解的思考。为更好地定义PCGDTCL的临床谱系及治疗意义，研究人员报告了三星医疗中心（Samsung Medical Center）为期20年的单中心经验，旨在挑战PCGDTCL为统一侵袭性疾病的观点，并为治疗策略（尤其是基于蒽环类方案的作用）提供见解。该研究发表于《Blood Research》。

**主要关键技术与方法**
本研究为单中心回顾性研究，队列来源于2005年1月至2025年9月期间在三星医疗中心诊断为PCGDTCL的患者（共6例）。关键方法包括：通过血液病理学专家审查确认临床、病理和免疫表型特征；使用热图（heatmaps）可视化病理特征，使用泳道图（swimmer plots）展示治疗过程与反应动态；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估肿瘤反应。此外，免疫表型分析系统评估了谱系和细胞毒性相关标志物（如CD3、CD4、CD8、CD56、TCRγδ、颗粒酶B）。研究已获机构伦理委员会批准，因回顾性性质豁免知情同意。

**研究结果**
**患者特征**：共识别6例患者，中位年龄57岁（范围35-68岁），男性占67%。ECOG体能状态0分5例，1分1例。
**临床表现**：所有患者均表现为皮肤病变，包括结节（n=3）、肿块形成性炎性病变（n=1）、水疱性皮疹（n=1）和溃疡性斑块（n=1）。受累部位包括小腿、下巴、大腿、腹股沟区。B症状罕见（仅1例出现1个月内非自主性体重下降5kg）。
**实验室、影像与分期**：所有可评估患者血清乳酸脱氢酶（LDH）升高（中位336 U/L，范围197-501）。根据TNM分类，病变范围从局部孤立性病变到多灶性皮肤受累。2例患者出现多灶性皮肤病变（累及多个体区），1例患者同时存在扁桃体受累。所有病例均无骨髓侵犯。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）显示异质性表现：3例患者PET未提供可靠代谢信息（因最大标准化摄取值SUVmax无法评估或FDG摄取缺失），可评估病例中，1例孤立性皮肤病变SUVmax 4.1，1例皮肤（SUVmax 4.3）和扁桃体（SUVmax 4.5）受累，1例SUVmax 8.9。国际预后指数（IPI）范围为0-3。末次随访时，5例存活，1例死亡。
**病理与免疫组化**：所有检测病例Epstein-Barr病毒原位杂交（EBV ISH）阴性。可评估的3例患者Ki-67增殖指数高（70%-80%）。组织病理学再评估仅3例可行（因部分外院标本或旧病例不可用）：1例主要为深部真皮受累，2例显示表皮和真皮联合受累，未见明确亲表皮现象。CD3在所有6例中表达，TCRγδ在所有患者中表达，β-F1在所有检测病例中阴性。CD4表达见于2例（患者1和4），CD8表达见于1例，CD56阳性见于4/6例（67%），CD20在所有评估病例中阴性，CD30表达可变，颗粒酶B表达见于1例。
**治疗模式**：一线方案包括CHOP（n=2）、Vel-CHOP（CHOP联合硼替佐米，n=1）、GDP（n=1）、皮质类固醇（n=1）和观察（n=1）。1例接受GDP的患者在数据截止时尚未完成反应评估。4例患者未接受二线治疗，2例分别接受ICED（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、地塞米松）或GDP。仅1例患者接受了三线以上治疗。
**治疗反应**：治疗过程与多线治疗反应通过泳道图总结。2例表达CD4的患者中，1例接受少于1周泼尼松龙后病情稳定无进展，另1例接受GDP后未观察到皮肤病变明显改善（反应评估尚未完成）。其余4例CD4阴性患者中，1例接受6周期CHOP后达完全缓解（CR）但3个月内复发，后经GDP再次诱导CR（至下次治疗时间TTNT 2.9个月）；1例接受4周期CHOP后达CR并维持无进展生存超过15年（本队列最持久反应）；1例表现为迁延性惰性病程（皮肤病变起伏波动），未接受全身治疗仍保持稳定；最后1例经历13年病程，需超过10种全身治疗方案：初始经Vel-CHOP达CR，但后续复发对ICED、GDP、氟达拉滨、DHAP（地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂）均耐药（TTNT 4.6个月）。该患者早期系列活检持续显示γδ表型（CD56阳性、TCRγ阳性、βF1阴性），支持PCGDTCL诊断；但治疗7年后重复活检显示TCRγ表达丢失、βF1阳性并出现类似蕈样肉芽肿（MF）的组织学特征，提示病程中发生了临床病理演化。后续经干扰素α-2a和brentuximab vedotin间歇性缓解，但反复复发，最终于2022年死于败血症，总生存期（OS）达13年。数据截止时，队列中位OS未达到（95% CI >13.40年–未达到），且无噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）病例。

**讨论与结论**
本研究通过20年单中心经验揭示了PCGDTCL显著的临床异质性。传统上该病被认为统一侵袭性且预后极差，但本队列中多数患者（5/6存活）实现了较历史上更优的生存结局，部分患者通过常规治疗（包括CHOP方案、皮质类固醇甚至观察）即获得长期疾病控制，仅1例需多种全身方案。这些发现挑战了PCGDTCL为统一侵袭性疾病的观点，提示存在惰性亚群，且治疗反应性可能因疾病潜在生物学异质性而异。然而，研究人员强调不应将观察结果解释为蒽环类方案具有一致疗效的证据。鉴于小样本和单中心回顾性设计，治疗观察仍属探索性。研究结果与来自亚洲、欧洲和美国的已发表经验一致，均描述了部分患者呈现惰性临床病程。此外，本队列中2例出现CD4表达（非典型γδ T细胞淋巴瘤特征），提示免疫表型异质性，需结合临床、病理和免疫表型综合诊断。一例患者后期出现类似MF的临床病理演化，提示纵向临床病理相关性的重要性。研究局限性包括：缺乏分子谱分析（如二代测序）、反应评估标准（RECIST 1.1）不完全适用于皮肤淋巴瘤，以及小样本量。研究结论：PCGDTCL表现出比以往认识更广泛的临床和治疗异质性。部分患者持久的治疗反应提示，治疗反应性可能因疾病谱系而异。这些发现强调了个体化治疗策略的重要性，未来需通过合作研究及分子谱分析完善风险分层和管理策略。