适合移植的多发性骨髓瘤在CyBorD诱导后根据反应调整的来那度胺-地塞米松（LenDex）强化治疗：PIANO研究

《Blood Research》：Response-adapted lenalidomide–dexamethasone (LenDex) intensification after CyBorD induction for transplant-eligible multiple myeloma: the PIANO study

　　

**目的**：联合新型药物的治疗方案是适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准初始治疗。然而，对于反应不足者，额外诱导治疗的获益仍不明确。这项多中心前瞻性研究在未达到非常好的部分缓解（VGPR）或更佳的患者中，评估了环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CyBorD）后根据反应调整的来那度胺和地塞米松（LenDex）强化治疗，随后进行自体干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗。**方法**：2014年3月至2017年12月期间，在10个中心入组了63例患者。**结果**：63例患者中，44例接受了ASCT。6例患者（9.5% [6/63；95%置信区间，3.6%–19.6%]）在ASCT后100天达到了完全缓解（CR）或更佳；该比例未高于既往基于BD的TUBA研究。ASCT和维持治疗后的最佳缓解为：10例严格完全缓解（sCR），1例CR，23例VGPR，8例部分缓解。从诱导开始计算的3年总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为90.0%和43.9%。31例患者因对CyBorD反应不足而在ASCT前接受了LenDex；17例显示反应改善。接受CyBorD单药治疗与接受额外LenDex治疗的患者，其ASCT后的OS和PFS相当。**结论**：与历史性的基于BD的TUBA研究相比，ASCT后100天CR或更佳的主要终点并未改善。然而，根据反应调整的LenDex强化治疗是可行的，改善了部分患者ASCT前的反应，并导致ASCT后的结局与单独使用CyBorD获得足够反应的患者观察到的情况相当。

**论文解读：适合移植的多发性骨髓瘤中基于反应调整的CyBorD诱导后LenDex强化治疗——PIANO研究**

**研究背景与问题**

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，对于适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断患者，高剂量化疗联合ASCT是标准治疗。诱导治疗通常采用包含新型药物（如蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的三药或四药方案，以在移植前获得深度缓解，改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，目前尚无统一的优化诱导方案。增加诱导药物数量可能带来毒性增加和部分患者过度治疗的风险。此外，对于初始诱导治疗后反应不足（即未达到非常好的部分缓解[VGPR]或更佳）的患者，额外增加诱导治疗能否获益，证据尚不充分。既往Myeloma XI试验评估了基于反应调整的CyBorD强化，显示PFS改善但OS未改善。因此，研究人员设计了PIANO（Proteasome inhibitor and IMiDs before and after autologous stem cell transplantation for untreated multiple myeloma aiming normalization of para-protein）研究，旨在评估一种反应调整的诱导策略：在CyBorD诱导后，对反应不足者添加来那度胺-地塞米松（LenDex）作为第二线诱导，随后进行ASCT和来那度胺（LEN）维持，并与历史对照（基于硼替佐米-地塞米松[BD]的TUBA研究）进行比较。该研究发表于《Blood Research》。

**主要技术方法**

本研究为多中心、单臂、开放标签、非随机研究，在日本10个中心开展。入组标准为20–70岁、既往未经治疗的症状性MM且适合ASCT的患者，共63例于2014年3月至2017年12月期间入组。治疗方案：所有患者接受4个周期CyBorD诱导；达到VGPR或更佳者直接进入ASCT，未达到者接受最多4个周期LenDex强化。干细胞动员采用单独非格司亭或高剂量环磷酰胺联合非格司亭。ASCT采用高剂量美法仑预处理。移植后90–180天开始LEN维持治疗，持续2年或直至疾病进展。主要终点为ASCT后100天达到完全缓解（CR）或更佳的患者比例。次要终点包括总缓解率、治疗完成率、3年PFS、3年OS和安全性。统计方法包括Kaplan-Meier法、log-rank检验、逻辑回归和Cox比例风险回归。

**研究结果**

**患者特征**：63例可评估患者中位年龄60岁，53例有染色体荧光原位杂交（FISH）结果，其中9例（17.0%）具有高危细胞遗传学异常（CA），包括t(4;14)、t(14;16)或del(17p)。国际分期系统（ISS）I、II、III期分别占30.2%、39.7%、30.2%。

**治疗完成情况**：4例在CyBorD期间退出。38例未达到VGPR，其中31例接受了LenDex（另1例虽达到VGPR但因初始评估为PR而接受LenDex，共32例接受LenDex）。53例（84.1%）完成诱导，48例（76.2%）进行干细胞采集，44例（69.8%）接受ASCT，39例（61.9%）开始维持治疗，仅15例（23.8%）完成24个月维持。

**反应评估**：主要终点：63例患者中6例（9.5%）在ASCT后100天达到CR或更佳，低于历史性TUBA研究（20%）。接受ASCT的44例中6例（13.6%）达到CR或更佳。32例接受LenDex的患者中，17例（53%）反应改善（如从PR提升至VGPR等），但仅1例（3.1%）在ASCT后100天达到CR或更佳。ASCT和维持治疗后的最佳缓解：sCR 10例，CR 1例，VGPR 23例，PR 8例。

**ASCT后100天反应相关因素**：单因素分析显示，达到VGPR或更佳的患者更年轻（P=0.02）且治疗前骨髓浆细胞比例>60%更常见（P=0.04）。多因素分析中，年龄是唯一显著因素（OR=0.858，95%CI 0.753–0.977，P=0.02）。ISS分期无显著关联。

**干细胞采集与ASCT**：48例进行采集，中位采集细胞数2.51×10⁶/kg，95.8%达到目标剂量。LenDex组更常需要高剂量环磷酰胺动员，但采集成功率（93%）与CyBorD单药组（90%）相近。所有接受ASCT的44例均成功植入，中位植入时间12.5天。

**生存结局**：从入组开始，3年OS为90.0%，3年PFS为43.9%。在ASCT患者中，CyBorD单药组与CyBorD联合LenDex组的OS和PFS无显著差异。多因素分析显示，高危CA对PFS的影响呈边缘性显著（HR=2.311，95%CI 0.910–5.871，P=0.078）。

**安全性**：共报告12例临床意义的相关不良事件，包括CyBorD期间的心力衰竭、高钾血症，LenDex期间的高血糖、低氧血症，以及LEN维持期间的肺炎、肺动脉血栓、胰腺癌、淋巴瘤等。3例继发性原发恶性肿瘤见于LEN维持期间。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究的主要终点（ASCT后100天CR率）未优于历史性BD诱导研究，可能原因包括：本研究中硼替佐米（BOR）采用每周一次给药，剂量强度低于TUBA研究的每周两次方案；此外，LenDex的加入延长了移植前治疗时间至约8个月，进一步降低了BOR剂量强度。尽管LenDex改善了半数患者ASCT前的反应，但ASCT后最佳缓解率仍低于既往报道，提示移植后巩固治疗可能对反应不足者有价值。值得注意的是，接受LenDex强化的患者（初始CyBorD反应不足）与CyBorD单药足够反应者相比，ASCT后的PFS和OS相似，提示强化治疗可能弥补了初始反应不佳的劣势。但本研究为非随机设计，且ASCT后分析仅限于完成移植者，因此长期获益尚不明确。

研究局限性包括：治疗脱落率较高（仅44例完成ASCT，15例完成为期2年维持）；研究在抗CD38单克隆抗体时代之前开展，因此当前不能将该策略视为标准诱导；未进行可测量残留病（MRD）评估，而MRD阴性是更强预后因素。尽管如此，本研究证明了反应调整的强化治疗在适合移植的NDMM患者中的可行性，为未来研究（如基于当代四药诱导方案和MRD指导的适应性策略）提供了概念验证和基准数据。

**结论**：虽然根据反应调整的LenDex强化治疗改善了部分患者ASCT前的反应，并导致ASCT后生存结局与CyBorD单药足够反应者相当，但ASCT后100天CR或更佳的主要终点并未优于既往基于BD的TUBA研究（20% CR率）。在当前包含VRd和抗CD38抗体诱导的治疗格局下，本研究主要应被视为历史性基准和假设生成研究。然而，结果提供了反应调整强化治疗的概念验证，在抗CD38单克隆抗体可及性受限的环境中仍具一定价值。未来需要采用当代诱导方案、MRD指导的适应性策略以及更大样本队列的研究，以确定反应调整强化策略能否改善长期结局。