PD1抗体联合化疗在晚期HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌中根据PD-L1水平的临床获益：RATIONALE-305的事后分析及个体患者水平数据的汇总分析

《Journal of Hematology & Oncology》：Clinical benefit of PD-1 antibody plus chemotherapy in advanced HER2 negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma according to PD-L1 levels: Post-hoc analysis of RATIONALE-305 and pooled analysis of individual patient-level data

　　

尽管多个III期试验已证实，在人类表皮生长因子受体2（HER₂）阴性晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者的一线化疗中加入程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体可带来生存获益，但不同程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达水平下的证据仍有限，阻碍了关于联合治疗在特定亚组中优越性的确切结论。研究人员首先对RATIONALE-305试验进行了事后分析，发现仅在1≤肿瘤区域阳性率（TAP）<5和1≤联合阳性评分（CPS）<5亚组中观察到边际获益。随后，研究人员对来自RATIONALE-305以及另外四项III期试验（CheckMate 649、KEYNOTE-062、KEYNOTE-859和ORIENT-16）的个体患者水平数据进行了汇总分析。汇总分析表明，在PD-L1中等水平患者（1≤CPS<10：HR, 0.84; 95% CI, 0.75–0.93）中，加入PD-1抗体可显著改善总生存期（OS），包括较低的中等亚组（1≤CPS<5：HR, 0.85; 95% CI, 0.75–0.97），但在CPS<1亚组中未观察到显著改善（HR, 0.96; 95% CI, 0.82–1.14）。无进展生存期（PFS）结果与OS一致，且各亚组的客观缓解率（ORR）均有改善。总之，本研究提供了新的证据，表明在晚期HER₂阴性G/GEJ腺癌且PD-L1 CPS≥1的患者中，联合治疗优于单独化疗。

本研究围绕PD-1抗体联合化疗在晚期HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌中的临床获益，基于PD-L1表达水平进行了深入分析，发表于《Journal of Hematology》。研究背景方面，多项III期试验已证实PD-1抗体联合一线化疗可改善患者总生存期（OS），但不同PD-L1表达水平下的证据有限，尤其在低或中等表达亚组中，联合治疗的优越性尚未明确。为填补这一空白，研究人员首先对RATIONALE-305试验进行了事后分析，发现仅在1≤肿瘤区域阳性率（TAP）<5和1≤联合阳性评分（CPS）<5亚组中存在边际获益，但在TAP<1%或CPS<1亚组中无显著获益。随后，研究人员开展了汇总分析，纳入RATIONALE-305的原始个体患者水平数据（IPD）以及从CheckMate 649、KEYNOTE-062、KEYNOTE-859和ORIENT-16四项III期试验中重建的IPD（共5项随机对照试验），以评估联合治疗在不同PD-L1 CPS亚组中的疗效。该研究的结论表明，在PD-L1 CPS≥1（包括1≤CPS<5）的患者中，联合治疗显著优于单独化疗，为临床决策提供了关键证据。

**主要关键的技术方法**：本研究采用事后分析（post-hoc analysis）和基于个体患者水平数据（IPD）的汇总分析（pooled analysis）。IPD来源包括：RATIONALE-305试验的原始IPD，以及从CheckMate 649、KEYNOTE-062、KEYNOTE-859和ORIENT-16四项III期试验中通过文献数据重建的IPD。所有患者均为HER2阴性晚期G/GEJ腺癌。研究通过CPS和TAP两种PD-L1评估方法，定义亚组，并采用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier曲线分析OS和PFS，以Logistic回归分析ORR。

**研究结果**：

- **事后分析（RATIONALE-305）**：在TAP<1%（HR, 0.96; 95% CI, 0.62–1.47）、TAP<5%（HR, 0.92; 95% CI, 0.75–1.13）和TAP<10%（HR, 0.91; 95% CI, 0.77–1.08）亚组中，联合治疗未显著改善OS。在中等TAP亚组（1≤TAP<5%和1≤TAP<10%）中观察到非显著趋势。PFS、ORR和缓解持续时间（DoR）与OS模式一致。在TAP≥1%、≥5%和≥10%亚组中，OS、PFS和DoR显著改善。按CPS分析，CPS<1无获益（HR, 1.06; 95% CI, 0.69–1.61），而CPS<5、CPS<10、1≤CPS<5和1≤CPS<10亚组显示有利但非显著趋势。PFS类似，ORR在所有CPS亚组中无显著改善，但DoR在CPS<10亚组中获益（HR, 0.78; 95% CI, 0.60–1.03; P=0.039）。CPS≥1、≥5和≥10亚组中OS和PFS显著改善。

- **汇总分析**：五项试验的IPD异质性低（I²=0）。
- **CPS<1亚组**：OS无显著获益（HR, 0.96; 95% CI, 0.82–1.14; P=0.332），PFS无改善（HR, 0.92; 95% CI, 0.77–1.10; P=0.184），但ORR显著提高（47.8% vs. 39.1%; OR, 1.43; 95% CI, 1.07–1.91, Δ=+8.7%）。
- **CPS<5亚组**：OS显著获益（HR, 0.89; 95% CI, 0.81–0.98; P=0.009），PFS显著改善（HR, 0.84; 95% CI, 0.76–0.93; P<0.001），ORR提高（48.4% vs. 42.1%; OR, 1.29; 95% CI, 1.09–1.53, Δ=+6.3%）。
- **1≤CPS<5亚组**：OS显著改善（HR, 0.85; 95% CI, 0.75–0.97; P=0.008），PFS显著改善（HR, 0.86; 95% CI, 0.75–0.98; P=0.014），ORR显著提高（58.6% vs. 43.0%; OR, 1.87; 95% CI, 1.48–2.37, Δ=+15.6%）。
- **CPS<10亚组**：OS显著延长（HR, 0.86; 95% CI, 0.78–0.96; P=0.003），PFS显著改善（HR, 0.84; 95% CI, 0.76–0.94; P=0.001），ORR提高（47.8% vs. 42.4%; OR, 1.25; 95% CI, 1.07–1.46, Δ=+5.4%）。
- **1≤CPS<10亚组**：OS显著改善（HR, 0.84; 95% CI, 0.75–0.93; P<0.001），PFS显著改善（HR, 0.85; 95% CI, 0.76–0.95; P=0.002），ORR显著提高（47.6% vs. 42.5%; OR, 1.23; 95% CI, 1.04–1.45, Δ=+5.1%）。

**总结讨论与结论**：该研究通过IPD重建和汇总分析提供了有力证据，支持在晚期HER2阴性G/GEJ腺癌且PD-L1 TAP≥1%或CPS≥1的患者（特别是1≤TAP<5%和1≤CPS<5亚组）中，将PD-1抗体联合化疗作为标准治疗。对于CPS<1的患者，尽管无OS获益，但ORR显著提高，因此不常规推荐PD-1抗体治疗，但在追求高ORR为主要临床目标的共享决策情景中可考虑作为选项。