单细胞和空间转录组学研究确定CAPG是膀胱癌对顺铂产生耐药性的关键驱动因素

《Functional & Integrative Genomics》：Single-cell and spatial transcriptomics identify CAPG as a key driver of cisplatin resistance in bladder cancer

　　

摘要

以顺铂为基础的化疗被广泛用于治疗膀胱癌，但治疗耐药性仍是这一领域面临的主要临床难题。在此研究中，我们通过将与顺铂相关的单细胞RNA测序数据与空间转录组学技术相结合，识别出了与顺铂耐药性相关的不同恶性细胞群体。这些耐药细胞具有更强的干细胞特性、更频繁的细胞间通讯以及更好的代谢适应性。基于这些与耐药性相关的细胞特征，我们采用了跨平台筛选策略，结合尿液蛋白质组学和顺铂耐药性膀胱癌细胞的转录组分析，以确定具有临床意义的耐药相关基因。通过这种方法，巨噬细胞封端蛋白（CAPG）被确定为一种关键的耐药性调控因子。在顺铂耐药的肿瘤及细胞模型中，CAPG的表达水平始终处于较高水平。功能研究显示，降低CAPG的表达可以抑制恶性表型，恢复细胞对顺铂的敏感性，并降低体外实验中的IC₅₀值，在异种移植模型中也观察到了类似的肿瘤抑制效应。从机制上来看，CAPG至少部分是通过激活PI3K–AKT信号通路来促进顺铂耐药性的。总体而言，我们的研究将与耐药性相关的细胞状态与一种经过功能验证的调控因子联系起来，同时也为识别膀胱癌化疗耐药性的临床相关调控因子提供了整合性的分析框架。

图形摘要